Красный терем

Гостиница  «Красный Терем» — удобно расположена по отношению к соленым озерам и центру города в 5-7 минутах ходьбы. Гостиница имеет выгодное расположение между 2 входами на озера. Имеет небольшую собственную территорию с качелями для отдыха гостей. 

Инфраструктура:   2х этажный корпус с номерами , обладает уютной территории , есть беседка, мангальная зона, зона отдыха, детская площадка с батутом и качелями

Номера:  предлагаются  2-3-х местные номера

-номера эконом: две раздельные кровати, ТВ, холодильник. Душ и туалет на этаже. 

-номера люкс — на втором этаже. В номере: 2 или 3 раздельные кровати, ТВ, холодильник, кондиционер, совмещенный санузел с душем.

Питание :  кафе-столовая

Озеро :  в 7 минутах хотьбы.

Даты выездом из Перми (даты пребывания в отеле)	Цена на 1 человека  с проживанием в 2х местном номере эконом	Цена на 1 человека с проживанием в 2х местном номере люкс
27. 05(28.05-04.06)05.06.2022	7 100	10 800
03.06 (04.06-11.06) 12.06.2022	7 100	10 800
10.06 (11.06-18.060 19.06.2022	7 100	10 800
17.06 (18.06-25.06) 26.06.2022	7 100	10 800
17.06 (18.06-22.06) 23.06.2022	7 300	8 400
21.06 ( 22.06-29.06) 30.06.2022	9 400	11 400
21.06 (22.06-25.06) 26.06.2022	6 500	7 400
24.06 (25.06-02.07) 03.07.2022	7 100	10 800
24. 06 (25.06-29.06) 30.06.2022	7 300	8 400
28.06 (29.06-06.07) 07.07.2022	9 400	11 400
28.06 (29.06-02.07) 03.07.2022	6 500	7 400
01.07 (02.07-09.07) 10.07.2022	9 600	11 600
01.07 (02.07-06.07) 07.07.2022	7 300	8 400
05.07 (06.07-13.07) 14.07.2022	9 400	11 400
05.07 (0607-09.07) 10.07.2022	6 500	7 400
08.07 (09.07-16.07) 17.07.2022	9 600	11 600
08. 07 (09.07-13.07) 14.07.2022	7 300	8 400
12.07 (13.07-20.07) 21.07.2022	9 400	11 400
12.07 (13.07-16.07) 17.07.2022	6 500	7 400
15.07 (16.07-23.07) 24.07.2022	9 600	11 600
15.07 (16.07-20.07) 21.07.2022	7 300	8 400
19.07 (20.07-27.07) 28.07.2022	9 400	11 400
19.07 (20.07-23.07) 24.07.2022	6 500	7 400
22.07 (23.07-30.07) 31.07.2022	9 600	11 600
22. 07 (23.07-27.07) 28.07.2022	7 300	8 400
26.07 (27.07-03.08) 04.08.2022	9 400	11 400
26.07 (27.07-30.07) 31.07.2022	6 500	7 600
29.07 (30.07-06.08) 07.08.2022	9 600	11 600
29.07 (30.07-03.08) 04.08.2022	7 300	8 400
02.08 (03.08-10.08) 11.08.2022	9 400	11 400
02.08 (03.08-06.08) 07.08.2022	6 500	7 400
05.08 (06.08-13.08) 14.08.2022	9 600	11 600
05. 08 (06.08-10.08) 11.08.2022	7 300	8 400
09.08 (10.08-17.08) 18.08.2022	9 400	11 400
09.08 (10.08-13.08) 14.08.2022	6 500	7 400
12..08 (13.08-20.08) 21.08.2022	9 600	11 600
12.08 (13.08-17.08) 18.08.2022	7 300	8 400
16.08 (17.08-24.08) 25.08.2022	9 400	11 400
16.08 (17.08-20.08) 21.08.2022	6 500	7 400
19.08 (20.08-27.08) 28.08.2022	9 600	11 600
19. 08 (20.08-24.08) 25.08.2022	7 300	8 400
23.08 (24.08-27.08) 28.08.2022	9 400	11 400
23.08 (24.08-27.08) 28.08.2022	6 500	7 400
26.08 (27.08-03.09) 04.09.2022	7 100	10 800
26.08 (27.08-31.08) 01.09.2022	7 300	8 400
30.08 (31.08-03.09) 04.09.2022	6 500	7 400
02.09 (03.09-10.09) 11.09.2022	7 100	10 800

 В стоимость входит: проживание в номерах выбранной категории, проезд на комфортабельном автобусе до гостиницы, страховка

Предоставляются скидки от данных цен пенсионерам — 200 руб и детям до 12 лет — 500 руб

Терем строгого режима – Коммерсантъ Санкт-Петербург

По адресу Октябрьская набережная, 72 (неподалеку от Володарского моста), находится самое причудливое здание правобережья Невского района — усадьба Сосновка, она же дача Чернова.

Этот старинный терем в неорусском стиле, памятник архитектуры посреди хрущевок и панельных сооружений — «режимный» объект, обнесенный забором, куда гражданам вход воспрещен. Хотя, по разным источникам, предприятий, официально зарегистрированных в этом историческом здании, нет.

Пышная неорусская архитектура особняка сегодня надежно скрыта от глаз горожан

Фото: Александр Коряков, Коммерсантъ

Известно, что в особняке сохранилась чугунная винтовая лестница. Подобные типовые лестницы в конце XIX — начале XX веков устанавливались внутри многих зданий, но сегодня они абсолютный раритет. Также есть сведения о том, что в интерьере осталось несколько дверей с первозданным оформлением, ротонда и, что особенно может быть ценно, — витражи работы немецких мастеров. Но удостовериться в этом нет возможности — охрана на территорию не пускает, а что охраняет, неизвестно. В общем, военная тайна в историческом объекте. Еще одна городская достопримечательность, которая становится фантомом для петербуржцев.

В допетровское время на этом месте стояла деревенька Глезнево. В XVIII веке к ее исконным обитателям добавились «переселенцы» с левого берега Невы, еще многолюднее стало после петровского указа 1716 года, отправившего сюда на постоянное место жительства рыбаков с Оки, поставлявших рыбу к царскому столу. Название села изменилось на Рыбацкое, а позднее, когда часть жителей переметнулась обратно на левый берег — так удобнее было добираться до рынков Северной столицы, — поселение стало Малым Рыбацким, или же Рыбачьей Слободой. Кстати, рыбачьи традиции в микрорайоне сохранились — во время «хода» корюшки на набережной прямо напротив усадьбы предприимчивые граждане монтируют причал и с небольших моторных корабликов ловят любимую горожанами рыбу. Здесь же, на причале, и продают.

Еще один не сохранившийся до наших дней элемент пейзажа — сосновый бор, славившийся своими грибами и давший местности еще одно название — Сосновка, принадлежал в XVIII видному сановнику и масону князю Гавриилу Петровичу Гагарину. Еще при жизни Гавриил Петрович передает усадьбу в Рыбачьей Слободе сыну Павлу. Князь Павел Гаврилович Гагарин, писатель, военный и дипломат, сделал блестящую карьеру, но в возрасте 37 лет оставил службу, а в 54 года женился вторично на балерине Марии Ивановне Спиридоновой. Высший свет неодобрительно отнесся к мезальянсу, и все свое время молодожены стали проводить то в подмосковном имении Ясенево, то в петербургской Сосновке. В последнем — все больше и больше времени. Павел Гаврилович устраивал приемы, псовые охоты, а также и более закрытые и менее светские встречи: по примеру своего отца князь был масоном «высоких градусов посвящения».

Умер князь 2 января 1850 года, и Сосновка, как это часто бывало, после смерти владельца некоторое время переходила из рук в руки. Вначале усадьба досталась полковнику Финляндского полка Евгению Павловичу Перловскому, через шесть лет — графине Екатерине Стенборк-Фермор. Последняя заложила участок, да так его и не выкупила, имение перешло к жене известного востоковеда и переводчика Керопэ Петровича Патканова, Анне Агафоновой. Наконец, в 1889 году, после смерти востоковеда, имение у его вдовы приобрел полковник Александр Иванович Чернов.

Полковник решил возвести новый особняк. Проект был поручен 39-летнему уроженцу Архангельска Александру Ивановичу фон Гогену, в ту пору — архитектору Сестрорецкого инструментального завода. По желанию заказчика Александр Иванович задумал постройку в неорусском стиле, с элементами, характерными для русского зодчества XVII века. Специалисты относят «дачу Чернова» к эклектике, говоря о слишком вольной трактовке русского стиля.

Фон Гоген известен в Петербурге не только особняком на Октябрьской набережной. Ему принадлежат проекты Суворовского музея, особняка Кшесинской, соборной мечети, множества других зданий. С 1890 года Александр Иванович преподавал в Центральном училище технического рисования барона Штиглица, Николаевской инженерной академии, Институте гражданских инженеров. Академик архитектуры с 1895 года, с 1986-го — действительный член Академии художеств, с 1903-го архитектор Высочайшего двора, член совета редакции журнала «Зодчий», инициатор создания Общества архитекторов и художников. Он застрелился в свое квартире в 1914 году. Могила на Смоленском кладбище до наших дней не сохранилась.

Двумя помощниками Александра Ивановича на проекте Чернова (стройка началась в 1891-м) стали молодые специалисты — 25-летний Алексей Иванович Кузнецов и 20-летний Григорий Ипполитович Люцедарский. Оба они впоследствии стали успешными архитекторами. Кузнецов займет пост главного архитектора Иркутска, его «коньком» станут именно кирпичные постройки в неорусском стиле (прозванным жителями Иркутска «кирпичным»). Люцедарский станет архитектором Высочайшего двора и реализует в Северной столице множество проектов, среди которых и оранжерея N 12 ботанического сада, и Мюзик-холл с планетарием (частично сохранившееся здание Народной аудитории Народного дома императора Николая II), и психиатрическая больница имени Скворцова-Степанова.

Дача Чернова была возведена всего за три года — с 1891 по 1893 (именно эту дату можно увидеть на флюгере дома). В это же время по заказу рачительно хозяина облагораживается прилегающий сосновый бор. Вернее он становится парком: в Сосновке появляются искусственный пруд, живописные дорожки и беседки. С той поры до нашего времени сохранилась лишь веймутова сосна, некогда привезенная из Северной Америки и посаженая у стен дома.

Само же здание располагается над небольшим склоном, по которому к парадному входу когда-то вела широкая каменная лестница. Неотъемлемый атрибут выбранного стиля — шатровые башенки, они расположены автором проекта на разных уровнях, придавая постройке динамичность и еще более усиливая эффектность светлой облицовки. Цокольный этаж выполнен в европейских традициях и напоминает скорее о средневековом охотничьем замке, что, в частности, и свидетельствует об эклектичности постройки — смешении разных стилей.

Под стать дому были и забавы хозяина. Чернов любил охоту (причем наряжал стремянных в реплики старинных русских кафтанов), содержал своры борзых и гончих собак. Но не брезговал и коммерцией: вначале генерал стал брать входную плату с посетителей парка, затем занялся продажей отдельных участков на границе имения. Правда, землю продавал негодную, заболоченную. После серии скандалов предприимчивому генералу запретили торговать землей и даже обязали вернуть деньги недовольным покупателям. После революции Чернов покинул усадьбу, его дальнейшая судьба неизвестна.

Дом же стал служить Стране Советов. В 1919 году здесь открывается первый в Петрограде Дом отдыха для рабочих Невской заставы, после в здании разместилась поликлиника, а затем — больница.

С 1943 года и надолго бессменным владельцем дачи Чернова становится Министерство связи. Участок обносят забором, за ним во времена холодной войны появляются металлические мачты. Согласно народной молве — «глушилки», не позволявшие отечественным космополитам и диссидентам принимать «Голос Америки» и иные чуждые «голоса».

Сегодня, к сожалению, архитектуру дачи Чернова, ее детали и особенности рассмотреть и оценить горожане не могут. Доподлинно неизвестна и судьба ее интерьеров. А парк находится не в лучшем состоянии. Первый косметический ремонт — подсыпка дорожек — случился только в 2003 году, когда уровень проезжей части Октябрьской набережной был поднят, и парк стало попросту затапливать. Следующие, более масштабные работы, были произведены в 2007-м. Тогда убрали старые и высадили новые деревья, разметили газоны и в очередной раз подновили дорожки, отремонтировали ограду и восстановили водовод. Но превращение усадьбы в рекреационную зону, как и передача здания самой дачи городу, — вопрос открытый.

Сергей Кутумов

ООО ТЕРЕМ, Тольятти (ИНН 6324073899), реквизиты, выписка из ЕГРЮЛ, адрес, почта, сайт, телефон, финансовые показатели

Обновить браузер

Обновить браузер

Возможности

Интеграция

О системе

Статистика

Контакты

CfDJ8No4r7_PxytLmCxRl2AprPok9DgnmCgU2p73uGLDlyifIHjRnqqVZh2c7SIINIVgs0I2dCqem33basFeE9BX_3O_G9ZQjyHHshiqKKNgjfB4ld9Wii7R1MwqcwQlBUjw3eBmx6vpOToUnc1UOdJ_UGw

Описание поисковой системы

энциклопедия поиска

ИНН

ОГРН

Санкционные списки

Поиск компаний

Руководитель организации

Судебные дела

Проверка аффилированности

Исполнительные производства

Реквизиты организации

Сведения о бенефициарах

Расчетный счет организации

Оценка кредитных рисков

Проверка блокировки расчетного счета

Численность сотрудников

Уставной капитал организации

Проверка на банкротство

Дата регистрации

Проверка контрагента по ИНН

КПП

ОКПО

Тендеры и госзакупки

Юридический адрес

Анализ финансового состояния

Учредители организации

Бухгалтерская отчетность

ОКТМО

ОКВЭД

Сравнение компаний

Проверка лицензии

Выписка из ЕГРЮЛ

Анализ конкурентов

Сайт организации

ОКОПФ

Сведения о регистрации

ОКФС

Филиалы и представительства

ОКОГУ

ОКАТО

Реестр недобросовестных поставщиков

Рейтинг компании

Проверь себя и контрагента

Должная осмотрительность

Банковские лицензии

Скоринг контрагентов

Лицензии на алкоголь

Мониторинг СМИ

Признаки хозяйственной деятельности

Репутационные риски

Комплаенс

Компания ООО ТЕРЕМ, адрес: Самарская обл. , г. Тольятти, ул. Мичурина, д. 81А каб. 23/3 зарегистрирована 03.08.2016. Организации присвоены ИНН 6324073899, ОГРН 1166313121259, КПП 632401001. Основным видом деятельности является консультирование по вопросам коммерческой деятельности и управления, всего зарегистрировано 2 вида деятельности по ОКВЭД. Связи с другими компаниями отсутствуют.
Количество совладельцев (по данным ЕГРЮЛ): 2, директор — Артеменко Григорий Иванович. Размер уставного капитала 10 000₽.
Компания ООО ТЕРЕМ не принимала участие в тендерах. В отношении компании нет исполнительных производств. ООО ТЕРЕМ не участвовало в арбитражных делах.
Реквизиты ООО ТЕРЕМ, юридический адрес, официальный сайт и выписка ЕГРЮЛ доступны в системе СПАРК (демо-доступ бесплатно).

Полная проверка контрагентов в СПАРКе

• Неоплаченные долги
• Арбитражные дела
• Связи
• Реорганизации и банкротства
• Прочие факторы риска

Полная информация о компании ООО ТЕРЕМ

299₽

• Регистрационные данные компании
• Руководитель и основные владельцы
• Контактная информация
• Факторы риска
• Признаки хозяйственной деятельности
• Ключевые финансовые показатели в динамике
• Проверка по реестрам ФНС

Купить Пример

999₽

Включен мониторинг изменений на год

• Регистрационные данные компании
• История изменения руководителей, наименования, адреса
• Полный список адресов, телефонов, сайтов
• Данные о совладельцах из различных источников
• Связанные компании
• Сведения о деятельности
• Финансовая отчетность за несколько лет
• Оценка финансового состояния

Купить Пример

Бесплатно

• Отчет с полной информацией — СПАРК-ПРОФИЛЬ
• Добавление контактных данных: телефон, сайт, почта
• Добавление описания деятельности компании
• Загрузка логотипа
• Загрузка документов

Редактировать данные

СПАРК-Риски для 1С

Оценка надежности и мониторинг контрагентов

Узнать подробности

Заявка на демо-доступ

Заявки с указанием корпоративных email рассматриваются быстрее.

Вход в систему будет возможен только с IP-адреса, с которого подали заявку.

Компания

Телефон

Вышлем код подтверждения

Эл. почта

Вышлем ссылку для входа

Нажимая кнопку, вы соглашаетесь с правилами использования и обработкой персональных данных

Зачарованный терем (Нюра Осинина) читать бесплатно онлайн полную версию книги

Глава 2. Терем

«А в Терем тот высокий

Нет хода ни кому».

Из русской народной песни.

«Дом не там, где ты проживаешь,

дом там, где тебе хорошо».

Автор изречения не известен.

1. Пробуждение Терема

Урра-а-а! Мы, наконец-то, приехали!

Ольгер скомандовал подъём. Мы зашевелились, потягиваясь и продирая глаза. Оглядываемся по сторонам. Справа в окна видать дорогу, уходящую вдоль леса к деревне. Слева дорога тоже тянется вдоль леса. За дорогой, заросшее разнотравьем, поле. И, недалеко впереди, стоит замок.

Огромный, древний, «средневековый» замок, окружённый стеной с угловыми башнями и мерцающим маревом. Стена и башни не очень высокие. А дороги к нему нет. Только подзаросшая тропа.

— Зачарованный Терем…, — выдохнул Ольгер.

— Там, что, ни кто не живёт? — спросили мы почти хором.

— И дороги нет. Пойдём пешком? — не придав значения слову «зачарованный», спросила Маша.

— Нет, проедем, пока ни кого на дороге нет. И Ольгер направил машину по тропе.

Замок-терем величественно приближался к нам.

Через несколько минут машина остановилась у железных ажурных ворот. Стены оказались каменные, монолитные, не очень толстые.

Мы заволновались. Ольгер вышел из машины, открыл ворота и осторожно въехал в широкий двор, покрытый каменными плитами. Стали молча выбираться из машины.

Осматриваемся.

Мерцающее марево, окутывающее Терем, слегка дрожит. Тишина. Даже птиц не слышно, не смотря на то, что вот-вот взойдёт Сурий.

Запрокидывая головы, разглядываем Терем. Видели только в кино, на картинках, да в мультиках. Девчата, тихонько перешёптываясь, рассматривают Терем, но держатся плотной кучкой.

— Ну, что дальше? — спрашиваю, уж коли я старшая. — Где люди? Почему нас ни кто не встречает?

— Я не знал, что везу вас в Зачарованный Терем.

Все обратились в слух.

— Что значит «зачарованный»?

— А то и значит, что его зачаровали, заколдовали, усыпили.

— Он что, живой? — удивлённо спросила Елена.

— Та-а-ак. А вот теперь поподробнее. С чувством, с толком, с расстановкой. Как на уроке. — Включила я учительницу начальных классов.

Ольгер вздохнул и начал рассказывать.

— Когда в нашем мире обосновались Первородные, они магией создали Терема. У каждого рода свой Терем. Терема живые. Он может расти, увеличиваясь в размере, вверх, или вширь, как это нужно владельцу Терема. Может изменить планировку, количество и размер окон. Ну, и прочее. В нём не требуется много слуг для поддержания чистоты. В него не может войти человек или другое существо, враждебное владельцу.

— О, это как в книжке «Дом на перекрёстке»! Там тоже дом постоянно менялся по просьбе хозяйки, — громко произнесла Серафима и, зажав ладошкой рот, сделав испуганные глаза, оглянулась на Терем.

Но Терем спал и Серафиму не слышал.

— И много у вас таких «спящих» Теремов? — спросила я.

— Шесть.

— Значит, мы сейчас заходи внутрь, будим его и едем к следующему, — предложила Мария.

— Нет. Всё не так просто, как вы думаете. Во-первых, в зачарованный Терем невозможно просто войти. Во-вторых, я не знаю, что нужно делать. Вы пока выгружайте всё из машины, складывайте у крыльца, на него не поднимайтесь. И, вообще, старайтесь не разгуливать по двору, мало ли что. А я в Главный Храм Триединого. Пусть Хранители объяснят, что делать дальше. Может, кто из них сам тут появится. Ждите!

Ольгер прошёл к воротам, вышел и закрыл. Сделав несколько шагов, взмахнул перед собой рукой и исчез в задрожавшем, как марево, воздушном прямоугольнике.

Мы замерли, открыв рот. Вот это да-а-а! Рукой взмахнул и исчез!

Очнувшись, дружно взялись за работу, переговариваясь вполголоса.

Выгрузили все свои вещи, бумажные мешки с саженцами Ольгера, сложили аккуратно у крыльца Подобрали образовавшийся за время поездки мусор и сложили в бумажный пакет. В «Газели» остались пара неподъёмных дорожных сумок, похоже, с книгами и журналами, два ящика с прибитыми на гвозди крышками. Сам выгрузит.

Продолжаем рассматривать Терем. Сотворён словно из гранитного монолита, будто вырос из земли, как стены. Крыльцо из красно-коричневого гранита. Широкие пять ступеней, охватывающие три стороны. Площадь крыльца довольно велика. Человек пятьдесят могут свободно расположиться, не теснясь. Высокие, в три метра, двустворчатые деревянные двери, похоже из морёного дуба, с вырезанным цветочным орнаментом. Большие деревянные ручки с креплением из блестящего металла, словно никелированные. Даже не потускнели. Интересно, сколько времени он спит?

Терем светло-серый с темной сине-серой вертикальной отделкой, придающей ему лёгкость и визуальную вытянутость ввысь. Цоколь метровой высоты, сине-серого цвета. Три этажа высотой метра по четыре, но средняя часть выше. Фронтон украшает завершие с высоким шпилем. На фронтоне вырезанный из камня герб, но снизу не понятно, что изображено. Нужно отойти дальше, к самым воротам. Но мы немного трусим, и разгуливать по двору не решаемся. Да и Ольгер предупредил, чтобы осторожничали.

А вот и он! Не прошло и часа. Довольно улыбается, на плече рюкзак. Сменил земную одежду (джинсы, рубашка-ковбойка, ветровка) на свою, местную. На нём чёрные прямые, свободные штаны из лёгкой шелковистой плотной ткани заправлены в сапоги с короткими голенищами. Синяя рубашка под цвет глаз, чёрная куртка из той же ткани, что и брюки. На поясе закреплены ножны с кинжалом. Красавец!

Девчата окружили парня, потребовали разъяснений.

— Рассказываю все по порядку. Хранители довольны и очень мне благодарны, а я им. За работу я получил приличную сумму и теперь, можно сказать, стал состоятельным человеком. Даже могу в городе купить приличный дом или вложиться в какое-нибудь дело.

— Лучше вложиться в дело, — посоветовала экономист Людмила.

— Сюда Хранители пока не собираются, — продолжил Ольгер. — Для открытия портала, чтобы нас вытянуть с Земли, они потратили очень много Силы. Собирались все Хранители Роксолани, из всех княжеских и городских Храмов. Многие ещё не поправились после такого расхода Силы. Поэтому вам даётся полная самостоятельность. Вы должны прожить здесь до исполнения двадцатилетия самой младшей из вас, до завершения её полного оборотного круга. Обжиться. Осенью поступить на учёбу в Миррейскую Академию Магических наук (МАМН).

— Что значит — полный оборотный круг? — спросила я.

— Сегодня мы все увидели твой полный оборотный круг, тоесть три ипостаси к человеческой.

— Значит, мы будем жить все вместе в этом Тереме, и будем ждать, когда самая младшая из нас обзаведётся третьим оборотом? — сделала заключение в вопросительной форме Галина. — Это же, сколько времени выходит?

— Мне в марте шестьдесят семь исполнилось, — сообщила Серафима. — Это значит три года, не меньше.

— Ольгер, а ты с нами не останешься? — спросила я.

— Мне рекомендовали остаться с вами до осени. Помочь освоиться в нашем мире. Даже посоветовали пригласить друзей, «если они люди надёжные и дадут клятву о неразглашении». Это я процитировал. А ещё, мне зачли эту поездку за год обучения в Академии. Ведь я учился, окончил пятый год обучения и выиграл конкурс на один год работы Проводником.

— Подожди, ты же пробыл, как говорил, на Земле пять лет!

— Пять земных лет. При переходе назад в наш мир, время сместили на четыре года назад. Мы прошли через пространство и время. поэтому и было потрачено так много сил. Получается, что меня не было дома всего один год. И я переведён на седьмой, выпускной год обучения. Мои друзья оканчивают шестой год обучения. Месяц практики и каникулы проведут здесь.

А сейчас давайте проведём обряд пробуждения Терема, — продолжил Ольгер. — Хранители предположили, что наследные владелицы этого Терема, ты, Анна и твоя сестра. Вы же родные сёстры? У вас общие родители?

— Да. У нас мама и папа общие.

— Анна, у вас разные фамилии. Это по мужу?

— Да. Девичья фамилия, родовая, Белояровы.

— Значит, Хранители не ошиблись. Вы истинные наследницы. Начнём.

— И что будем делать? Что для этого нужно?

— Нужны: живой огонь, хлеб, мёд и квас.

— И где мы это возьмём?

— Вот, я принёс из Главного Храма, — Ольгер стал доставать из рюкзака фиал, в котором светился огонь, горшочек с мёдом и квасной кувшин.

— А где хлеб? — спросила я.

— У меня в машине сумка лежала. Вы её выложили? Там ещё три каравая остались.

Татьяна сходила за хлебом, а Ольгер, обойдя Терем по двору, принёс небольшую чурочку.

— Вот, чурку нашёл для костра. Лежала на поставцах, словно специально приготовленная. Теперь самое главное. Анна, клади чурку перед крыльцом, напротив двери, отступив три шага. Поставь мёд и квас с двух сторон от чурки, но не вплотную. Возьми фиал с Живым Огнём и встань напротив чурки, между мёдом и квасом. Татьяна, возьми хлеб и встань напротив Анны. Девушки, встаёте вокруг них, взявшись за руки.

Мы, прочувствовавшись торжеством момента, в строгом молчании выполняли все действия, озвученные Ольгером. Далее, по подсказкам Ольгера, я опрокинула фиал с Живым Огнём над брёвнышком. На нём затрепыхало белым лоскутком Живое пламя. Я начала говорить, вторя Ольгеру, стоящему в стороне:

— Чистый Огонь Живой,

Дар Триединого,

Жизнь дающий,

Пробуди к Новой Жизни

Грааль уснувший.

ОУМ!

На последнем слове пламя взметнулось вверх. Я продолжила:

— Триединый, с молитвой к тебе обращаемся:

Прими подношение наше

И не оставь нас в новой жизни.

ОУМ!

Я разломила над пламенем хлеб пополам, затем на двенадцать частей, оделив хлебом девчат и нас с сестрой, оставив маленький кусочек. Взяла горшочек с мёдом, макнула хлеб в мёд и передала сестре. Та повторила мои действия и пустила горшочек по кругу посолонь, точнее, посурий. Я же маленький кусочек в меду опустила в пламя, и оно приняло моё подношение, взметнувшись вверх. Мы все съели хлеб с мёдом, и я, отлив чуть-чуть квасу из кувшина в пламя и отпив три глотка, передала сестре, а та, отпив, пустила кувшин по кругу. Все действия мы производили в торжественном молчании. И только Ольгер вполголоса подсказывал нам. По подсказке Ольгера, девушки разорвали круг, встав напротив крыльца полукругом. А я вместе с сестрой подошла вплотную к крыльцу и положила на первую ступень чурку с трепетавшим на нём пламенем.

Пламя вдруг взметнулось с ещё большей силой и потекло по крыльцу, распространяясь всё больше, охватывая Терем. Взметнувшись по шпилю ввысь, вдруг опало, вернувшись на брёвнышко маленьким белым лоскутком.

Все стояли затаив дыхание.

Терем засветился голубым сиянием.

По земле прошла лёгкая дрожь. Кажется, весь Терем слегка вздрогнул. Сияние мгновенно рассеялось, окна засверкали под лучами Сурия, и весь Терем стоял, словно умытый. Проснулся!

Девчата загалдели:

— Проснулся!

— Ага, потянулся!

— Глазки открыл!

— И сейчас зевнёт!

Дверь дрогнула и одна створка приоткрылась, выпустив на крыльцо заспанную непонятную низкорослую личность. Чуть выше метра.

Девчата замерли в ожидании, что кто-то выйдет. Они-то не видят.

— Что-то как-то слабо зевнул, — произнёс Ольгер.

— Ну, ещё не совсем проснулся, — подхватила Татьяна.

— Да нет, — сказала я, — нас встречают.

— Кто?

— Сейчас выясним. И кто таков?

— «Домовой я тутошний!».

— Что?! — мгновенно вспомнилось вычитанное в одном фэнтези, что с магическими существами нужно разговаривать строго и на «ты». — Домовой, говоришь! В каком виде ты встречаешь Хозяйку и её гостей?! Патлатый, расхристанный, босой и пузо наголо!

Зрители, точнее слушатели моего «монолога» захихикали.

— «Извините!», — и дверь захлопнулась, скрывая напуганного домового.

2. Первое знакомство

Прошла пара минут, и обе створки открылись, выпуская преобразившегося домового. На крыльцо, материализуясь, важно выступил…. Нет, не просто домовой, а ДОМОВОЙ. Серые штаны в полоску заправлены с напуском в хромовые сапоги «гармошкой». Шёлковая чёрная рубашка-косоворотка с перламутровыми пуговичками навыпуск. Серая жилетка, из кармашка которой свисает цепочка от часов. Тёмно-русые, слегка вьющиеся волосы, стриженые «под горшок», расчёсаны на прямой пробор. Густые чёрные брови, серые глаза с лучиками морщин в углах. Нос прямой с небольшой горбинкой. Худощавый. И завершают всю эту красоту тонкие усики.

Сначала все оторопело примолкли, потом раскатились звонким смехом. Девчата даже приседали, хлопая себя по бокам, хватаясь за животы.

— Это разве домовой?! — давясь смехом, проговорила Владислава. — Это же приказчик!

— Я такое первый раз вижу. У нас так не одеваются, — с удивлением произнёс Ольгер. — И у вас на Земле таких не видел.

— Здравствуй, барыня Хозяйка! — с глубоким поклоном проговорил вслух домовой. — С прибытием! Добро пожаловать домой. Радость-то, какая, долгожданная!

— Ну, ты и выдал! — сказала я, подхватив чурку с Живым Огнём. — Веди в дом, там поговорим.

Продолжая пересмеиваться и хихикать, мы всей толпой ввалились в холл-прихожую Терема. И затихли…

Мы простые деревенские бабы из сибирской глубинки, хотя и здорово помолодевшие. Единицы из нас побывали где-то кроме областного центра. Красотой дворцов-музеев не избалованы. Ну, была я в юности, пятьдесят лет назад, в Москве, в Грановитых палатах. В Ленинграде в Зимнем дворце и Петергофе. Да уж и забылось всё.

Стоим, онемевшие.

— Ле-по-та-а-а…,- осевшим голосом прошептала Майя.

Светло-серый мраморный пол по периметру отделан полосой чёрного мрамора. В центре выложена Роза ветров. Главные четыре луча чёрного мрамора, между лучи короче, тёмно-серого мрамора. Центр обозначен белым кругом диаметром около пятнадцати сантиметров.

Впереди короткий пролёт широкой мраморной лестницы, заканчивающийся площадкой. Прямо на стене, примерно в двух метрах над полом знак Земли древних славян — крест, замкнутый в круг диаметром около метра. Справа и слева лестничные пролёты, ведущие на второй и третий этажи.

Справа в холле две двери. Одна широкая двустворчатая высотой три метра и вторая, прижавшаяся к лестнице, уже и ниже. Обе двери оформлены красивым резным орнаментом.

Слева одна большая двустворчатая дверь с тем же орнаментом, что и справа. И ещё одна, небольшая дверь ведёт под лестницу.

С потолка свисает на цепи люстра в форме колеса с магическими световыми шарами.

— Так. Начинаем обживаться! — взяла руководство на себя как хозяйка дома. — Как тебя зовут? То есть, как твоё имя? — обратилась к домовому.

— Дак нет у нас имён.

— Значит будет. Простое имя тебе не подойдёт, больно ты не ординарен. Какое-то надо позаковыристей. Девочки, подсказывайте.

Девчата оживились, посмеиваясь, начали предлагать имена. Но всё не то. Вот, мелькнуло в голове — Селиверст. Озвучила.

— Нравится?

— Нравится.

— Нарекаю тебя, домовой нашего Терема именем Селиверст, — произнесла я формулу наречения имени. — А жена у тебя, Селиверст, есть?

— А разве у домовых бываю жёны? — спросила удивлённо Владислава.

— Ну, не почкованием же они размножаются?! Домовые не сущности, а магические существа. В глубокой древности на Земле у домового женой была кикимора, заведовала кухней и кухонной утварью. Но за что-то её люди согнали в болото. Как так получилось, сия тайна глубокая. Так как на счёт жены, Селиверст?

— Сейчас выйдет. Вот и она.

Дверь у лестницы справа открылась и к нам вышла низкорослая, миниатюрная женщина, одетая в скромное серое платье до щиколоток, фасона конца девятнадцатого — начала двадцатого веков, в ботиночках на низком каблучке. Личико круглое, тёмно-серые глазки с лукавинкой, носик тонкий, слегка вытянутый вперёд, рот небольшой с тонкими губками. Так это же кикимора! Значит, в этом мире она ни чем людям не навредила, и её в болото не согнали. Женщина встала рядом с мужем и, низко поклонясь, поприветствовала меня так же, как и он.

Девчата тихонько с улыбками перешёптывались, наблюдая моё знакомство с домовыми.

— Ну, а ты у нас будешь Лукерья, Луша. Нравится?

— Я согласна, — скромно улыбаясь, сказала кикимора.

— А тебе, Селиверст, нравится имя твоей жены?

— Нравится. А почему два?

— Это одно. Лукерья. А сокращённо, ласково — Луша.

— Тогда пойдёт.

— Нарекаю тебя, жена Селиверста, именем Лукерья, а сокращённо Луша. Ну, что ж, показывайте, где кухня?

Нас провели чрез ту дверь, откуда вышла Луша, по неширокому коридору в кухню. Здесь нас тоже ожидал сюрприз. У стены стояла большая русская печь. С одного боку к ней прижималась печь с плитой. И та и другая печи глинобитные.

— Ого! И милая сердцу русскому печь! — воскликнула Людмила. — Это ж, куда мы попали? Я читала фэнтези, и довольно много. Но там описываются средние западноевропейские века, а тут, похоже, Русь.

— Да, если судить по одежде домовых, то далеко не средние. И, действительно, Русь, — задумчиво произнесла Серафима.

Я подошла к печи. Татьяна убрала заслонку, и я положила в печь чурку с огнём.

— Живи, Чур, в нашем дому, храни наш Очаг, не дай угаснуть нашему роду. — Чисто интуитивно, не задумываясь, произнесла я.

Ольгер метнулся в дверь, во двор, и вернулся с охапкой поленьев. Я выстроила над огнем шалашик и поленья занялись.

— Ну, вот, очаг разожжён по всем правилам от Живого Огня, — сказала я, обращаясь к новосёлам. — Будем жить!

— Так, Ольгер, ну-ка колись: какой вы народ? — обратилась Владислава к нашему, уже бывшему, Проводнику.

— У нас нет определения — народность, национальность, как у вас. У нас, у человеческой расы, в старые времена народность определялась по ипостасям: народ Волков, народ Ладонов, народ Кентавров и прочие, но они уже все перемешались. Эльфы — близкородственная раса человеческой, и они могут производить общее потомство — полукровок, как с оборотными, так и с «чистыми». Но гомозули и эльфы не смешиваются. А гомозули смешиваются с чистокровной человеческой расой. Особенности крови.

— Получается, — вступила в обсуждение Майя, — что в генах оборотных и «чистых» имеются составляющие, объединяющие их с эльфами.

— Это что же получается? Мы здесь сможем выйти замуж за эльфов и иметь с ними общих детей? — задала чисто риторический вопрос Екатерина. — Здорово!

Но пришлось прервать интересную тему и опустить, как говорится, с небес на землю.

— А мы сегодня завтракать будем? Ведь я даже без ужина. Что у нас ещё осталось?

— Девочки, а ведь у Ани сегодня День рождения, — сообщила сестрёнка. — Как будем отмечать?

Все зашумели, стали наперебой поздравлять.

Татьяна хитро прищурилась:

— И сколько тебе, дорогая, исполнилось?

— Если учесть, по намёкам Ольгера, что нам «скостили» по пятьдесят лет, то мне сегодня в полночь исполнилось двадцать лет. И, как я поняла, мы не просто молоды, но мы ещё и девственны. Так, Ольгер?

— Раз во втором пророчестве сказано о девах, значит так, — смущённо подтвердил Ольгер.

— Селиверст, скажи, а в подвалах есть вино, какие-то сохранённые магией продукты? И, кстати, сколько лет спал Терем?

— Терем спал триста лет, — ответил Ольгер.

— В подвалах есть очень хорошие вина, как в бочках, так и в бутылях разной ёмкости. В холодильнях хранятся копчёности и соленья. А так же есть крупы и мука, и другие припасы, — доложил Селиверст.

— Ого! Триста лет! — воскликнула Елена. — А они не закаменели?

— Магия хранит триста лет, потом начинает ослабевать, если наложена только на продукты. — Стал объяснять Ольгер. — А когда зачаровывают Терем, то, возможно, дольше. Давайте проверим.

3. А что у нас на завтрак?

И мы вслед за Селиверстом и Лушей отправились знакомиться с подвалами, предварительно взяв связку ключей на металлическом кольце, висевшую в кухне на стене.

Спустившись по каменным ступеням примерно на один этаж, мы оказались в длинном коридоре, который вытянулся вправо, похоже, по всей длине половины замка. Слева, в нескольких метрах от входа в коридор, каменная стена. В коридоре с обеих сторон деревянные двери, укреплённые металлическими полосами. На дверях висят большие амбарные замки. Под потолком против каждой двери шары магических светильников, которые засветились при нашем появлении.

В первом от лестницы помещении мы обнаружили каменные лари, накрытые деревянными крышками. В первом же ларе оказались мешки с крупой, похожей на пшено.

— Это просяная крупа, — пояснил Селиверст.

— Пшёнка, — подтвердила Галина, сняв пробу. — Смотрите, какая крупа чистая, и вид свежий.

— Да, умеют здесь хранить, — подала голос Светлана и направилась проверять следующий ларь, в котором тоже стоят мешки. В них оказалась овсяная крупа.

В следующем ларе мешки с мелкой пшеницей, как мы определили. Но это оказалась полба. Лари с гречневой ядрицей и мукой. С мукой даже два ларя.

— Мука ржаная, — определила Галина. — А пшеничная есть? — обратилась она к Ольгеру.

— Пшеницы в нашем мире нет.

— Эх, посуду не захватили, крупы набрать, — посетовала я. — Сейчас бы гречу сварили. Она быстро варится.

За посудой взялась сходить Варвара.

Пока она ходила, мы открыли соседнюю дверь. Здесь тоже каменные лари, накрытые деревянными крышками. В ларях стоят самые настоящие берестяные кадушки, ёмкостью ведра на четыре. В них ядра лесных орехов. Так же орехи, которые мы определили как кедровые. Они оказались семенами-орешками сосен-великанов. Попробовали. Очень вкусные, как кедровые, только скорлупки тоньше. Тут же, в этом помещении, туеса с сушёными ягодами, грибами, измельченными травами для напитков и приправ.

Прибежала Варвара с мелкоячеистым решетом для просеивания муки. Набрали в него гречки. Следующие кладовые решили не проверять. Попросили Селиверста показать, где хранятся вина в бутылках. Оказалось, в помещении напротив ларей с крупами. Взяли одну на пробу и вернулись на кухню.

Ольгер вызвался сходить в деревню, расположенную в паре километров от замка, купить хлеба на весь день, свежих овощей, масла. Так как деньги имеются только у него. Попросила пригласить на завтра деревенского старосту и договориться, чтобы принесли к обеду свежего молока, сметаны, творога.

Сняв висевшую в кухне на стене холщёвую сумку, Ольгер умчался в деревню, а мы занялись приготовлением завтрака. Точнее, завтраком занялись Людмила и Майя, остальные взялись заносить наши вещи. Решили занести пока в столовую, чтобы после завтрака разобрать.

Из кухни на улицу ведёт дверь, через которую ушёл Ольгер. Прямо по ходу в конце двора в стене оказалась кованая калитка.

Из столовой имеется дверь в коридор, ведущий в кухню.

Ну, вот. Управились. Вещи занесены, каша уже почти готова. Ждём Ольгера. В кухне толпиться не стали, устроились в столовой. Это оказывается малая столовая, рассчитанная человек на двадцать. В центре вытянутый овальный стол из светлого дерева. Вокруг двадцать стульев с высокими резными спинками. У стен четыре лавки Четыре нешироких окна, выходящие во двор. Верхняя часть, примерно на треть окна, застеклена витражами на тему древнерусских сказаний. На крайних окнах просматривалось изображение то ли Кота Баюна, то ли льва, а на средних — Птица Гамаюн.

— Девочки, обратите внимание на витражи, — предложила я.

— Очень красивые!

— Похоже, сказочные мотивы.

— На крайних — лев.

— А на средних — какая-то птица с женской головой.

— Нам в школе, — начала я, — очень плохо преподавали историю древней Руси. Можно сказать, что совсем даже не знакомили. Кто из вас знаком с книгой «Свято-Русские ВЕДЫ» ил «КНИГА ВЕЛЕСА»? Или, быть может, читали об исходе праславян из Гипербореи?

— Какая вумная! — засмеялась Варвара.

— Ну, то, что наши предки пришли с северного полюса, так об этом уже, наверное, знают все, — сказала Людмила.

— О, так это только гипотеза, — вступила в разговор Светлана.

— Ань, я у тебя, как-то давно читала книгу, какую ты назвала. — Это сестрёнка. — Не помню, насколько давно.

— Лет пятнадцать назад. А я её недавно перечитывала раз в четвёртый.

— Там у тебя ещё были книги с этой тематикой.

— Они и сейчас есть. И, действительно, ТАМ, на компьютерном столе лежат. Знаете что? Я предлагаю сейчас не углубляться в эту тему, а то мы так и не позавтракаем. Мы здесь на очень долгое время и успеем всё выяснить и обсудить. А на витражах, я думаю, Тигр (Кот или Лев) Стрибога и или Птица Матерь Сва-Слава, или птица Стратим (Гамаюн). А вот и наш посыльный! Всё, завтракаем.

Пришёл Ольгер, принёс горшочек со сливочным маслом. Овощи он оставил в кухне. Сходили за горшком с кашей. Принесли глиняные миски, кружки-кандюшки и стаканчики, деревянные ложки. Что ж, вспомним раннее детство! Едали деревянными ложками из глиняных мисок!

Каша показалась несусветным объеденьем! Вино оказалось лёгким, сладким, с приятным ягодным вкусом. На обед повторим, а вечером устроим банкет.

После завтрака я взяла на себя руководство нашей гоп-компанией.

— Так, девочки и мальчик, самозванцев нам не надо — командиром буду я!

Все засмеялись.

— Предлагаю следующий распорядок дня. Коли мы с Таней оказались собственницами этого замечательного здания, отправляемся принимать свои владения. Двое или трое добровольцев идут в кухню готовить обед. Кстати, в подвале грибы сушёные, можно супчик сварить. Остальные разбирают, ставшее общим, имущество, распределяют между всеми. Ольгер помогает всем по необходимости.

После обеда займёмся сортировкой семян. Галина в компании с Ольгером, знакомится с территорией и определяется с местами посадки и посева садовых и огородных культур. Оттягивать весеннее-огородно-садовые работы не будем. Время поджимает.

Девчата загалдели, определяясь в своих действиях, а мы с сестрёнкой в сопровождении Селиверста и Луши направились в открывшиеся широкие двери по левой стороне холла.

Вошли в небольшой зал. Размером со столовую. Такие же четыре окна с витражами той же тематики. Вдоль стен широкие лавки. Впереди ещё одни большие двустворчатые двери. По правой стороне три обычных двери из светлого дерева с резным цветочным узором. Потолки высокие, в четыре метра.

— А куда мы идём? — спросила я Селиверста.

— Я думаю, вам нужно сначала зайти в кабинет.

4. Дух Терема

Мы подошли к средней двери, которая сразу же открылась, вошли и уронили челюсти. Прямо напротив двери за большим, морёного дуба, письменным столом сидело привидение древнего волхва. Ну, это так я определила.

В белой рубахе. Длинная белая борода (насколько длинна из-за стола не видно), густые белые брови, длинные волосы закреплены белым кожаным ремешком через лоб. Весь белый и полупрозрачный.

Подобрав челюсти, поздоровались. Привидение встало. А борода у него до пояса. Вышло из-за стола и лёгким кивком головы, обозначив уважение, заговорило, приветствуя:

— Будьте здравы и долгих вам лет жизни, наследницы Белояра.

— А Вы кто? — спросила Таня.

Ого! Значит, она тоже его видит?

— Видит, видит. Как-никак Хозяйка. Вы обе в равных правах. Присаживайтесь, — указал нам на стулья рядом со столом, а сам вернулся за стол. — Давайте будем знакомиться. Я Дух этого каменного терема, зовут меня Светозар.

— Вы волхв? — спросила я.

— Да, я был волхвом. Когда мы пришли в этот мир, и князья воздвигали эти терема, тела двенадцати витязей-волхвов, уходящих за Грань, стали основой живых Теремов. Я остался по воле Триединого.

— Подождите! Как двенадцать? Ведь спящих замков, тоесть теремов, шесть, — высказалась Таня.

— Это спящих шесть, три действующих, не прервавшихся родов, где живут Великие Князья, управляющие тремя Великими Княжествами Роксолани. И трое витязей-волхвов стали основой главного храма Триединого.

Ладно, Хозяюшки, мы потом займёмся с вами всеми событиями древности, а пока принимайте хозяйство. Вот Грамота на владение всем имуществом Борислава Белояра. В ней не указаны имена, их нужно вписать. Впишите свои имена, каждая своё. Вот стило и чернила.

Стилом оказалась обыкновенная ручка с серебряным пером. Вспомним школьное детство! Так, Грамота. Написана рунами. Правильнее сказать — начертана. Попробуем прочесть. Оказывается, я могу читать! Ольгер был прав.

Попробуем вписать имя. Так, что тут написано?

«Я — Князь Великой Милостию Триединого и волею народа моего — Борислав Белояр признаю своими наследниками по крови двоих, проявивших не мене двух ипостасей моего рода. Передаю им своё княжеское звание, Терем, все земельные владения с селениями и городами и имеющиеся на хранении в Банке гомозулей ценности и денежные средства».

Ниже должны следовать наши подписи, а так как ипостаси проявились пока только у меня, то и подпись будет только моя. Пока.

«Я, Анна Белояр, дочь Руси из мира Земля, с проявившимися тремя ипостасями — Единорог, Ладон и Лебедь (это Светозар подсказал) — принимаю переданное князем Бориславом Белояром наследство на княжество и собственность. Обязуюсь управлять землями и людьми по Прави и Чести».

Светозар скрепил мою подпись магически, и под подписью образовалась красная печать: Единорог стоит на кончике хвоста Ладона, нависшего над Единорогом с распростёртыми крыльями, и птица Лебедь, летящая от Ладона к Единорогу.

— Это Герб Анны Белояр. Ну, а теперь пойдёмте принимать казну.

Светозар встал и направился к выходу. Он не летел, как приведение, а шёл, слегка опираясь на посох. Рубаха длиной до щиколоток, на вершине посоха солнышко с двенадцатью лучами. На ногах сапоги.

Мы вошли в соседнюю слева дверь. Оказалось, что она ведёт в подвал. Спустились на целый этаж и оказались перед каменной стеной. Здесь тоже освещение магическое. Вход обозначала гранитная плита, чуть-чуть выпирающая из стены. В центре плиты выемка в форме ладони. По совету Светозара, я положила ладонь левой руки на выемку, подержала пару секунд и опустила. Плита дрогнула и начал открываться вход. Открылся не полностью, нараспашку, а только наполовину, чтобы можно пройти.

Мы вошли, и плита встала на место.

…!!! Нет!.. Так нельзя!.. Мы же росли и воспитывались совсем в иных условиях. На такое богатство невозможно смотреть спокойно, равнодушно. Сестрички, держите себя в руках! Это теперь ва-ше!

В помещении стоят большие шкафы и сундуки разных размеров, разных форм и отделки. В шкафах на полках лежат рулоны тканей: шёлковые от атласа до шифона; шерстяные от сукна до тонкого кашемира; льняные от полотна для столового белья до тонкого лёгкого маркизета, воздушного газа. Бархат. Разных цветов, расцветок, узоров. Ещё всевозможные кружевные полотна и ленты. Ура, ура! Мы теперь не голые. Портниха у нас есть.

На вешалах, прикреплённых к потолку, развешаны ковры. Разного качества, цветов и расцветок. Пастельных цветов с длинным ворсом. Стриженые, с цветными узорами. Шерстяные напольные и настенные гобеленовые и шёлковые. Высококачественной выделки шкуры неизвестных животных.

В нескольких небольших сундучках ведёрной ёмкости, установленных на поставцах, лежат монеты: золотые, серебряные, медные. На одной из полок лежат кошели: по несколько бархатных, кожаных и сурового полотна. Я загребла горсть меди и высыпала в полотняный кошель. В кожаный — горсть серебра и положила пять штук золотых.

Ювелирные украшения, каменья самоцветные и золотые и серебряные слитки нас пока не заинтересовали. Отправились назад, заперев сундуки и шкафы, повесив ключи на место у входа, вышли. Каменную дверь открыли также прикладыванием ладони.

— Светозар, — обратилась я к Духу Терема, — почему домовые так одеты? Разве триста лет назад люди одевались именно так?

Светозар засмеялся.

— Борислав ходил в другие миры, вот и высмотрел в одном. Ему понравилось. Вы идите. Ещё увидимся.

Светозар исчез, словно растаял.

5. Задел на будущее и план-минимум

Все в столовой ждали нас. Вещи разложены по кучкам.

— Вы что-то долго? — высказал мнение всех Ольгер.

— Девочки, — начала делиться Таня. — Первое. Наша Анна теперь княжна! Ей принадлежит этот замок. Оказывается, правильно называть — Терем. Ещё принадлежат земли всего княжества, деревни и города. Вот!

— А ты?

— А тебе?

Раздались возгласы.

— А я ещё маленькая, — засмеялась Таня, — младшая княжна. Второе. У нас есть деньги и мы теперь платёжеспособные. — И Таня потрясла кошелями. — И третье. Там столько тканей! Всяких-всяких! И все натуральные. А ещё есть ковры. Много.

— Ольгер, — обратилась я к единственному среди нас аборигену, — а на каком у вас уровне техническое развитие? Швейные машинки есть?

— Есть, — улыбнулся он. — Конечно, не электрические, простые. Есть «ручные» и с ножным приводом.

— Хорошо! Значит, голыми ходить не будем, — заявила наша портниха Елена. — А сантиметра ни у кого в сумочке, случайно, не завалялось?

— Верёвочкой обмеряешь, — сквозь смех посоветовала Серафима.

— Ну, зачем верёвочкой? — Я подошла к своей сумке и достала сантиметр-рулетку. — Он у меня постоянно тут прописан.

Все засмеялись.

— Сейчас идём на второй этаж, будем выбирать комнаты. — Объявила я. — Девочки налево, мальчики направо.

Все встали, загалдели, разобрали стопки одежды, полотенца, что выдавал нам Ольгер.

Ну, всё, отправляемся знакомиться со своими комнатами.

Поднялись по широкой лестнице. Ещё один широкий пролёт и мы вышли в коридор. По обе стороны коридора по шесть дверей светлого розоватого дерева с нанесённым резным растительным орнаментом и серебряными ручками. Все двери были открыты. За дверями оказались апартаменты на двоих. Небольшая пустующая гостиная. Напротив двери простенок между окнами с витражом по верху. Пол красно-коричневого мрамора.

Справа и слева двери в спальни. В спальне широкая высокая кровать с балдахином. Окно с витражом. За кроватью две скромных двери. За одной обнаружились ванная и туалет. За другой пустое помещение, видимо предназначенное под гардеробную.

Я повела Татьяну вглубь коридора, к крайней слева двери, но она оказалась запертой. Зато напротив — открыта. Её мы и заняли.

Девочки распределились на пары. Среди них выяснились родственницы со стороны отцов. Это наша, из «Берегини», Людмила и физик Мария. Опять-таки из «Берегини» Майя и вокалистка Владислава. «Наша» Варвара и хореограф Екатерина. «Наша» Серафима и музыкант Светлана. Ну, а то, что «наши» Галина и Елена — двоюродные сёстры, мы знали. Разница между сёстрами один-два года. Старшим сёстрам всем по шестьдесят девять лет. Значит, уже скоро начнём будить остальные Замки-Терема. Вот как нас свели наши боги! Видимо, сговорились! Но жить нам вместе, пока самой младшей не исполнится двадцать лет. Это без двух месяцев три года. Ах, как я ошибалась!

Оставили в комнатах свои вещички и собрались в столовой.

Тут я обратила внимание на три не освобожденных сумки, кроме баула с канцтоварами и двух баулов Ольгера.

— А здесь что? Это чьи? Личные вещи забирайте, а остальное в общий котёл.

— У меня здесь как раз всё для общества, — сказала Светлана. — Я внучке купила бадминтон на день рождения. В наборе пять воланчиков, сетка и две ракетки. А личное бельишко я вынула.

— Ой, как хорошо! А ещё у кого, что есть интересного?

— У меня шахматы для внука, у Екатерины мячи волейбольный и баскетбольный, у Владиславы комплект для настольного тенниса. — Доложила Лена.

— А у меня тут почти пол баула грецких орехов. Друзья из Узбекистана привозили ведра три орехов, — сообщила Мария. — Везла тётке. У неё родственников много. Ольгер, здесь растут такие орехи?

— Нет. Но я купил саженцы. Сказали, что начнут плодоносить на третий год. У нас растёт лесной орех и водяной — рогульник. Очень вкусный и целебный.

— О! Тут целую рощу можно насадить! — воскликнула Владислава, заглянув в баул.

— Вот и насадим, — сказала Галина. — Место нужно определить. Только они очень долго растут. Плодоносит орех в двенадцать лет, а полной урожайности достигает в тридцать лет. И посадки нужно производить на хорошо продуваемой местности.

— Это только на холмах. Но там почва может не подойти, — рассуждал Ольгер.

— У них корень вглубь растёт сначала, как морковка, только до трёх метров в длину. — Объяснила Галина.

— Давайте сохраним орехи магией на время, пока определимся с местом посадки, — предложила я. — А с подарками вы удачно. Надо же, как по заявке! А из моей сумки вынули дартс? Купила внуку, теперь без дартса будет.

— Вынули — сообщила Галина.

— Ань, я тебе на день рождения везла парфюмерные наборы от девочек и очень хорошие шампуни. От трёх племянниц. А ещё по твоему заказу тонометр, но он теперь не нужен, — объясняла сестра. — А ещё, вы только не смейтесь, для вашего музея одну вещь. Ты говорила, что мечтаете достать швейную машинку «Singer».

— Ты что, и её припёрла? Это же тяжесть неимоверная.

— Дома мне внук Артём помог, до автобуса провожал, а здесь вот Ольгер подвернулся.

— Да, груз — ого! — засмеялся Ольгер.

— И где же вы её нашли?

— У моих друзей Заволокиных. Помнишь, ты прошлым летом приезжала, и мы к ним ходили на День Военно-морского флота. Ты про свой музей так увлечённо рассказывала! Так вот у них родственница в частном секторе домишко под снос купила. На чердаке и обнаружила. Заволокины решили тебе машинку подарить. Василий её всю перебрал, смазал. К ней ещё комплект иголок прилагается. Я же знаю, как ты над своим детищем трясешься. Тряслась, — поправилась сестра.

— Девочки, так у нас теперь швейная машинка есть! — обрадовалась Елена. — Ой, а она рабочая? — спохватилась портниха.

— Вот сейчас и посмотрим. Доставай, сестрица, подарки! Зажать хотела? — посмеялась я.

— Ну, почему зажать? Вечером хотела вручить. А вот сейчас подумала — вечером было бы неудобно. Все без подарков, а я с подарками вылезу.

— Доставай, доставай, — смеясь, потребовала Галина. — У нас с девочками тоже подарок есть, но после тебя.

Таня начала доставать подарки. Три набора парфюма: в каждом флакон туалетной воды и флакончик с духами. Затем достала набор с шампунем, бальзамом для волос и бальзамом для рук и большую красивую коробку с конфетами.

Девчата стали рассматривать наборы парфюма, распечатывать и нюхать. Раздались «охи», «ахи», «Вкуснятина!», «Божественно!» и прочее. Но наибольший восторг вызвала коробка конфет. Решили оставить на ужин.

— А вот это, — продолжила Таня, — девочки положили подарок для Вити (Витя — мой сын). Куда его теперь? — спросила она, доставая ещё две небольших коробки. В коробках оказались: туалетная вода для мужчин и набор с шампунем для волос и гелем для душа.

— А это мы подарим нашему единственному мужчине, — решила я. — Ольгер, и ты без подарка не остался. Бери!

— Спасибо, — засмущался парень.

Девчата тут же сунулись понюхать.

Ольгер подошёл к сумке, достал машинку, завёрнутую в старое покрывало и поставил на стол, развернул. Машинка, смазанная, стояла на столе, разнося по столовой земной запах машинного масла. Мы, видевшие этакое чудо техники в далёком раннем детстве, с трепетом разглядывали машинку. К корпусу был привязан, пропитанный маслом, холщёвый мешочек. В нем оказались: челнок, несколько шпулек, набор иголок в бумажном пакетике. Живём!

— У нас тоже такие машинки, — сообщил Ольгер. — Их гомозули делают.

— Вот и хорошо! Купим ещё такую машинку и ещё одну с ножным приводом. Оборудуем швейную мастерскую. Самим будет шитьём заниматься некогда, наймём швей. Ладно, пошли в комнаты.

— Э, а наш подарок?! — возмутилась Серафима. — Майя, доставай!

Майя держала три коробки для упаковки растений.

— Аня, ты очень любишь комнатные цветы и, вообще, растения. Вот мы и решили, не отдавать тебе подарочные деньги, а купить подарок. Принимай! — И Майя подала мне коробки.

В одной оказался комнатный лимон в горшочке, а в других цветущие белая и голубая орхидеи Фаленопсис. Прелесть!

— Спасибо, девочки! — растрогалась я.

— Анна, — обратился ко мне Ольгер. — Ещё нужно решить один, очень важный вопрос. Куда будем прятать «Газель»?

— А её, разве, нельзя отправить обратно?

— Нет. Её нужно оставить, может в будущем пригодится. Не сейчас, так через несколько лет. У меня там ящики с разными наборами инструментов и ещё кое с чем.

— Хорошо, я спрошу у Духа Терема, что он подскажет.

— И ещё, Анна, у меня здесь куплены разные книги по приготовлению пищи и журналы с выкройками одежды. Вам могут пригодиться, — Ольгер указал на один из двух баулов.

— Ничего себе! Целая библиотека! — присвистнув, воскликнула Серафима.

— Так это замечательно! — одобрила я. — Отнесём в кабинет, поставим на полки в закрытый шкаф. А в другой сумке, Ольгер, у тебя что? Если не секрет.

— Не секрет. Это задел на будущее. Может, что пригодится. Там из интернета распечатки различных технических статей с чертежами, фотографиями. Эту сумку нужно пока в казну поставить. Потом постепенно разберём.

— Хорошо. Пока отнесём в кабинет.

— А обедать когда будем? — задала самый злободневный вопрос Екатерина.

Все засмеялись.

— Аня, — обратилась ко мне Варвара, — мы тут в чуланчике обнаружили шкаф со столовым бельём. Давай скатерть постелем и салфетки раздадим.

— Конечно. Только кто стирать будет?

— А зачем стирать? — услышал нас Ольгер. — Завтра утром староста придёт, договоритесь о найме горничных со способностями применения магии в быту и повара. И ещё с портнихой решите вопрос. Пусть она вам по одному платью сошьёт. За машинками нужно в город ехать. Значит надо коня с коляской купить, а лучше взять в наём. Да и вообще, лучше со швеёй договаривайтесь. Вашей Елене будет некогда шить. Вам учиться надо и тренироваться.

— Как тренироваться? — спросила Светлана, не ушедшая в кухню.

— Очень просто. Заняться активно физкультурой, спортивными упражнениями.

— Ничего себе!

— А как же. Для ваших вторых, а может, даже, третьих ипостасей, тело сильное нужно, с хорошо развитой мускулатурой. Крыльями как махать будете?

В столовую вошли девочки. Они принесли горшки с супом и тушёными овощами, тарелки с сыром и колбасой, две кринки с молоком, горшочек со сметаной, стаканы, кружки, ложки и две бутылки вина. Стол застелили скатертью, разложили салфетки, ложки, расставили тарелки, глиняные стаканы.

На обед девчата приготовили полбяной суп с сушёными грибами, заправив пассированными луком и морковью. На второе — тушёные овощи, колбаса и сыр. Приправу к супу и овощам использовали из запасов. А какие здесь сыр и колбаса! Привезённые с Земли, словно суррогат, ни в какое сравнение с ними не идут. Распили две бутылочки вина, того, что и утром, за новоселье. Только утром мы просто попробовали.

— Так, девочки! Быстренько убираем всё со столов, моем посуду и проводим небольшое совещание. — Дала я команду и направилась в кухню.

Собрались снова все за столом.

— Тебе графин с водой и стакан поставить? — пошутила Владислава, чем всех развеселила.

Просмеявшись вместе со всеми, я завела разговор.

— Девочки, так сложились обстоятельства, волею Судьбы мы оказались в этом мире, в этом месте Мне не по своей воле приходится брать на себя обязанности главы нашей, можно сказать, семьи. Я очень надеюсь на вашу помощь. У вас есть такие знания, каких нет у меня. Поэтому советуйте, подсказывайте, берите часть обязанностей на себя. Ольгер, надеюсь также на твою помощь и помощь твоих друзей.

Молодой человек согласно кивнул.

— Завтра придёт староста ближайшей к нам деревни. Я буду договариваться о найме пока троих горничных, повара и двух помощников, садовника.

— У меня в сумке блокнот с ручкой имеются. Давайте я буду записывать, — предложила Людмила и зашуршала содержимым сумки.

— Прекрасно! А то в голове всего не удержишь. Предлагаю тебе, в соответствии с образованием, должность экономиста, бухгалтера. А так как в этом мире таких слов нет, то назовём тебя учётчиком или счетоводом. Нам, наверно, придётся собирать налоги, или как тут это называется.

— Так и называется, — вставил Ольгер.

— Хорошо. Татьяна будет помогать. Все-таки математик. Далее. Галине предлагаю должность озеленителя. Главным садовником и огородником. Тем более, что есть растения, не знакомые местным.

Майя. Ты у нас зоотехник. На тебе будут конюшни и лошади. Поедете с Ольгером на торги за лошадями. Будем совершать верховые прогулки. А ещё будут нужны лошади, обученные ходить в упряжи. Ну а к ним и вся сбруя, коляски.

Светлана, Владислава и Екатерина будут заниматься с нами музыкой, пением и танцами для общего развития.

У нас остались Мария, Серафима и Варвара. Пока находите себе работу сами, а потом разберёмся.

Тут нам Ольгер объяснял, кто не слышал, я скажу.

Мы все получили молодые тела. У нас начнут проявляться обороты, тоесть вторые, третьи ипостаси. Поэтому нам нужно активно заниматься спортом, физически развиваться. Значит, утро будем начинать с пробежки. Встаём с восходом солнца. Тут, оказывается, есть колокол. С первым лучом Селиверст будет отбивать побудку.

Это план на ближайшую перспективу. А на сегодня — сортировка семян, подготовка праздничного банкета. Сейчас начинаем разбирать пакетики с семенами и высказывать свои замечания по комнатам и просьбы. И, пожалуйста, не перебивая друг друга. А Люда берёт свой блокнот и записывает. Ольгер, тоже выскажись.

И началось. Замечаний и пожеланий оказалось множество. Пакетиков с семенами целая куча. Сначала разобрали Галинин баул, потом достали свои пакетики, да ещё добавил Ольгер.

— А ты почему родителям не отдал? — спросила Таня.

— Нельзя родителям. Вот когда вы это всё вырастите, соберёте семена, тогда и поделитесь. Кое-какие семена можно будет продать. У нас нет перцев, баклажанов, огурцов, арбузов, дынь, тыкв, капусты и некоторых других растений. Помидоры есть, но мелкие. А у вас вон даже разного цвета и формы. У нас нет специалистов, как Галина. И никто разных сортов не выращивает. Я думаю, не зря же вас в таком составе собрали. Богам видней. Ваш, наверно, решил помочь нашему, чтобы мир не погиб. Вы же сможете в Академиях преподавать. Только, конечно, когда нашу окончите. Скорее всего, два года за один, как у вас называется, экстерном.

Девчата рассмеялись, начали шутить по этому поводу. Ну, ну… Жизнь покажет. Вот только бы выжить. Хорошо, здесь войн нет. Война — движитель прогресса? Попробуем продвинуть без неё.

Так за сортировкой семян и обсуждением комнатных убранств, потребностей на ближайшее будущее скоротали время. Пакетики с семенами, стянутые резиночками по десяткам, кучками разложили в помещении напротив столовой по лавкам.

До ужина оставалось ещё часа два, два с половиной.

Галина с Ольгером пошли на территорию Терема определиться с размещением огорода, сада.

Майя с Владой пошли проверять хозяйственные постройки, конюшню. Все постройки каменные, только перегородки и крыши деревянные.

Людмила с Марией засели за разборку замечаний, упорядочивая их и составляя примерный список необходимых приобретений.

Елена в сопровождении Луши пошла на третий этаж, подбирать помещение для швейной мастерской.

Варвара, Екатерина, Серафима и Светлана решили заняться приготовлением ужина.

А мы с Таней и с Селиверстом отправились продолжать осмотр внутренних владений.

6. О, как интересно!

Прошли к незаметной двери справа от широкой лестницы, дверь открылась. Ещё один вход в подвал. Спуск шёл не на один, а два этажа. Каменная лестница не узкая, удобная с плавным винтовым поворотом и мраморными перилами. Оказались в небольшом помещении с широкими мраморными лавками. Стены украшены мраморной инкрустацией на тему старинных русских орнаментов.

В стене напротив лестницы две двери. На одной вырезано улыбающееся женское лицо, на другой, не менее весёлое, мужское.

Внутри оказались купальни. Бассейн из белого мрамора примерно метров семь на четыре. С противоположных краёв в воду опускаются ступеньки. Светло-голубая вода слегка пузырится. Вдоль стен широкие лавки из серо-голубого с искрой мрамора. Таня подошла к низенькому бортику бассейна, наклонилась и зачерпнула воду. Попробовала:

— Минералка. Вкусная, — определила она. — И тёплая очень.

— Сейчас девчонкам ни чего не скажем, а после ужина поведём купаться, — предложила я.

Таня хихикнула:

— Будет «сюрпрайз»!

Мы вышли из купален.

— Что-нибудь есть ещё в подвалах? — спросила я у Селиверста.

— Темницы.

— Веди.

Мы поднялись по каменным ступеням, прошли к кабинету.

— Есть два входа, — начал объяснять Селиверст. — Один из кабинета, а другой с улицы со двора.

— Пошли из кабинета, с улицы в другой раз посмотрим.

Перед тем, как идти в кабинет, зашли в столовую за баулами Ольгера и с канцелярскими товарами. Попытались поднять, не смогли. Выручил Селиверст. Взмахнул над баулами рукой и те поплыли за нами в сантиметрах десяти над полом. Здорово! Кажется, левитация называется.

Зашли в кабинет. Светозара там не было. Осмотрелись внимательно. Окон нет. Слева от стола в стене малоприметная дверь с выемкой левой ладони. Кладу ладонь на выемку, убираю руку. Дверь открылась. Ещё один вход в подвал. Спускаемся на уровень этажа с кладовыми. Длинный коридор с дверями на две стороны. Все двери открываются ладонью. Заглянули в несколько камер. Камеры на одного человека. В стене вмонтированы цепи с кандалами. Неприятное впечатление. Потом надо будет всё рассмотреть и переделать на спортзал, объединив несколько камер, устроить комнаты для настольного тенниса и бильярда.

— Светозар, — позвала волхва. — Можно с тобой поговорить.

— Что хотела, Хозяюшка? — проявился Дух Терема.

— Скажи, пожалуйста, а ты можешь всю эту часть подвала переделать? Темницы убрать, а вместо них сотворить залы? Размеры залов я потом дам.

— А где будешь узников содержать?

— Триста лет без узников обходились и ещё столько же без них проживём, — заявила Таня.

— А как же преступников наказывать?

— Найдём другой способ, — сказала я.

— Я могу всё переделать, — согласился Светозар. — Скажешь, когда будет надо и как.

— И ещё. У нас тут машина с Земли. Нам её надо спрятать. Подскажи, куда?

— А что это такое?

— Это такая большая закрытая самоходная повозка.

— Со двора, вправо от выхода из столовой, там увидите, есть широкие ворота. Я открою, потом сами закроете. Там вход в зал для Ладонов. Они же после оборота нагими остаются. Вот там и одевались. Поставьте пока туда. Потом придумаем что-нибудь.

И исчез.

Мы вышли из подвала и вошли в дверь справа. Библиотека. Огромная. Рассматривать не будем. Некогда. В другой раз. Невозможно всё осмотреть за пару часов.

— Тань, давай заскочим в сокровищницу. Я там видела подносы серебряные и чарки.

Взяли четырнадцать чарок столько же ложек, составили на поднос. Его взяла Таня и один поднос — я. Вернулись в столовую.

Мммм! Как вкусно пахнет! Девчонки — чародейки! Собрались почти все. Через несколько минут подошли Галина с Ольгером.

— Ольгер, — обратилась я к парню, — давай «Газель» перегоним. Тут есть куда спрятать.

Вышли с Ольгером во двор через кухню. Девчата подались за нами. Правда, какие огромные ворота! К входу устроен широкий пологий пандус на высоту цоколя.

Вошли в большой зал. По стенам росписи с изображением Ладонов в полёте на фоне гор и лесов. Пол из красно-коричневого мрамора с сребристыми прожилками. У задней стены несколько кабинок из светлого дерева, украшенные резным цветочным орнаментом.

— В такую красоту даже жалко машину загонять, — произнесла Серафима.

Девчата восхищённо ахали и охали.

Ольгер завёл «Газель», загнал в зал. Вышел и закрыл ворота.

Всё. Можно начинать наш скромный банкет.

7. Сожгите прошлое в огне

Ужин получился весьма скромный, из-за малого ассортимента продуктов. Овощной суп с сушёными грибами, заправленный сметаной. Пшённая каша с сушеными ягодами, политая оставшимся мёдом. На блюдах сыр и колбаса ломтиками. Солёные грибы со сметаной. Яблоки и ядра орехов. Просто, но сытно. Зато серебряные ложки и чарки сияли в свете магических светильников. Вино подано не в бутылках, а в глиняных кувшинах. Другое. Светлое, полусладкое.

Первой взяла слово Людмила.

— Аня, мы с тобой вместе уже лет семь в «Берегине». Ты у нас всегда лидерствовала. И теперь тебе эта доля досталась. Но я не об этом. Мы все поздравляем тебя с двойным Днём рождения — с семидесятилетием земным, с двадцатилетием, полученным в этом мире, и с рождением тебя с новыми ипостасями. Мы тебя любим! Ура!

— Спасибо, Люда и все вы! Я вас тоже люблю! Ура!!!

Вино оказалось менее сладкое, более крепкое, душистое, с непонятным, но приятным послевкусием.

Затем поднялся с чаркой Ольгер.

— Я испытываю какое-то двойное чувство: вина, что выдернул вас из привычного родного мира, хотя и не по своей воле, и радость, что в этом участвовал. Было очень интересно наблюдать, как вы молодеете. Буд-то время для вас пошло вспять. Для меня это уникальный опыт. Вряд ли кто из моих сверстников повторит такое. А ещё у меня происходит раздвоение в отношении к вам. Я знаю, что вы взрослые, многоопытные женщины. А ещё вы очень молодые девочки, не разбирающиеся в жизни нашего мира. И я старше вас на семь-девять лет. Мне хочется вас защитить, оберечь. Извините, что-то я не туда.

Анна, девушки, сегодня мы наблюдали очень важное, необыкновенное событие — рождение Первородной. Но это вам всем нужно держать в строгой тайне. И то, что вы из другого мира. Об этом тоже никто не должен знать. Вы приехали из дальнего северного приюта Божественной Лады для сирот. У Анны проявилось две ипостаси, указывающие на её княжеское происхождение, и Терем её принял. Но об этом мы ещё поговорим. А я хочу сейчас принести клятву. Для этого давайте выйдем в прихожую.

Мы все встали и вышли вслед за Ольгером в холл.

Ольгер встал на Розу ветров перед белым центром, напротив знака Земли и произнёс:

— Я, Ольгер, сын Богумира Волеса, сын оборотного народа Волков, потомок Великого Князя Волосеня, клянусь жизнью своей и оборотом, тебе Анна и тебе, Татьяна, что не причиню вам вреда, вашим друзьям и домочадцам ни действием, ни бездействием, ни словом, ни помыслом, ни молчанием. Ни под каким видом не раскрою вашей тайны. ОУМ!

Ольгер слил несколько капель вина на белый диск Розы ветров. Вино исчезло с белого мрамора, знак Земли вспыхнул и погас. Терем принял клятву Ольгера.

— С рождением, Первородная! — и Ольгер залпом осушил чарку.

Мы последовали его примеру и вернулись за стол.

Потом были ещё тосты и песни под аккордеон.

— Девочки, — обратилась к нам Серафима. — Предлагаю обращаться друг к другу только сокращёнными именами. А то у некоторых из нас они слишком длинные, даже заковыристые. Не буду указывать пальцем на себя.

Все засмеялись и согласились. Кое-кто выбрал несколько непривычные сокращения. Так Людмила из Люды стала Милой, Светлана не Света, а Лана. Галина вдруг решила стать Линой, объяснив тем, что с детства мечтала о другом имени. Екатерина не Катя, а Рина. Остались привычными: Аня, Таня, Лена, Варя, Маша. А когда Владислава объявила себя не Владой, а Ладой, мы запели:

Под железный звон кольчуги,

Под железный звон кольчуги,

На коня верхом садясь,

Ярославне в час разлуки,

Ярославне в час разлуки,

Говорил, наверно, князь:

Хмуриться не надо, Лада,

Хмуриться не надо, Лада.

Для меня твой смех награда,

Лада!

И когда ты станешь бабушкой,

Для меня ты будешь Ладушкой,

Всё равно ты будешь Ладушкой,

Лада!

После того, как отзвучали последние слова, встал Ольгер.

— Меня домашние и друзья зовут Ол. Я прошу вас принять меня в свою семью и называть сокращённым именем — Ол.

И мы хором произнесли — О-о-ол!

— О, за это надо выпить! За семью! — предложила Светлана-Лана.

И все дружно поддержали такой замечательный тост.

— А что значат ваши имена? — спросил Ольгер. — Светлана, Людмила, Владислава — эти имена мне понятны. Майя — это имя у нас есть. А остальные? Вот, Екатерина?

— Непорочная, — привстала Катя и, шутя, отвесила лёгкий поклон.

— А, Галина?

— Тихая, спокойная, — со смехом ответила Лина.

И все засмеялись. Она у нас самая громкоголосая, шебутная.

— Елена? Это, случайно, не Алена или Олена? У нас есть эти два женских имени. Алена — алая, яркая, сияющая, сверкающая, а Олена — олень.

— Если признать это имя греческим, — пояснила я, — то — Сверкающая. А если мы признаём Елену славянкой, то — Олень. Хотя есть в некоторых источниках о древнейших временах, якобы, Елена Прекрасная могла обращаться оленем и таким образом удрала от своего муженька с любовником.

— А мне такая версия нравится! — с улыбкой сказала Лена. — Может, я Оленем стану?

Все весело поддержали Лену — Оленя.

— А, Варвара? — продолжил опрос Ольгер.

— А Варвара — просто варвар, — засмеялась Варя. — Для славян иноземцы были варварами, а для иноземцев — славяне. Так что я — иноземка.

— Серафима?

— А я один из видов ангелов — серафим.

— И Серафим крылами белыми*

Взмахнул в серебряной ночи,

Чтоб не кружили Навьи с Бедами

В судьбах более ни в чьих. — Продекламировала я.

— Мария?

— А я — госпожа, превознесённая — в переводе с еврейского языка. У нас Мария — Богоматерь, мать Иисуса Христа.

— А я добавлю, — вылезла я со своей эрудицией, — что имя Мария было известно нашим пращурам ещё за тысячи лет до рождения Иисуса как Сверкающая, сияющая, как солнце. Так что, Маша, выбирай, кто ты — еврейская Госпожа или славянская Сверкающая.

— Ой, я славянка! — Воскликнула Маша.

И все засмеялись.

— А ты, Таня, кто? — продолжил Ольгер.

— Ань, кто я?

Я засмеялась.

— Ты же озеру задавала этот вопрос. Оно, что, не сказало?

— Нет, — под громкий смех отрицательно замотала головой Таня.

— Ты у нас учредительница, утверждающая.

— И чего же я такого утверждаю и учреждаю?

— Нн-у-у, — задумалась я. — Может, ты здесь проявишь свою сакральную сущность? Время покажет. Может быть, мы все сумеем проявить себя, в соответствии со значениями наших имён. Засверкают наши имена, полетят лебедями, поскачут оленями.

Девчата притихли, задумались.

Тишину нарушил Ольгер.

— А твоё, Анна, имя попытаюсь разгадать я. Анна. Ан-на. Туда и обратно. Что взяла, то и вернула. Вон сколько знаний у тебя, и ты ими делишься. Это и есть значение твоего имени.

— Да. Если брать по слоговое, то смысл именно такой: взяла — сберегла — отдала. А если брать переводы, то на еврейском — благодать, на греческом — добродушная.

— И вумная-вумная! — засмеялась Варя.

Её поддержали все остальные.

— А твоё, Ольгер, я тоже спрашивать не буду. Сама попытаюсь разобраться.

— Давай! — улыбаясь, согласился Ол.

— Есть две трактовки твоего имени, — начала рассуждать я. — Если взять скандинавское имя Олег, что значит святой, освященный. У нас есть старинная «Песнь о вещем Олеге». А, если взять женское славянское имя Ольга (Ольха) — живущая у воды или Хранительница вод, и признать имя Олег (Ольг или Ольх) производным от женского, то получается, что ты — Хранитель вод. Но, — увидев, как вскинулся Ольгер, не дала ему вставить реплику, — продолжим далее. У тебя в имени имеется хитренький слог «ер». Тут надо рассматривать написание имени. Если через «есть» и «рцы» — то получатся ерунда. — Сказала я и засмеялась.

Меня поддержали все.

— А если, — продолжила я, — я при написании твоего имени на месте слога «ер» поставлю руну «ер», что значит творение в соединении с Богом и Предками, то получу, возможно, другую абракадабру. Но! Зато сделаю вольный перевод — Управляющий водой, то есть, Творящий из воды в Единении с Богом и Предками.

Ольгер захохотал, и мы его поддержали.

— Подожди, Ол. Хорошо смеётся тот, кто смеётся последним. Действительно, я накрутила в своих рассуждениях, не знамо, что. Но, зато, я пришла к выводу, что в твоих магических способностях превалирующей стихией является вода. Или я ошибаюсь?

— Но как тебе это удалось? Ведь ты оказалась права! В том, что моя сильная сторона — это Стихия Воды, и имя здесь не причём. Хотя в твоих рассуждениях есть зерно Истины. Я поищу в книгах значение моего имени. Мне это стало интересно!

— У-у-у-у, — прогудели девчонки хором. — Ву-у-у-умная какая!

— Книжки надо умные читать, — ответила я

И опять все засмеялись.

— Девочки, за это надо выпить. Может, сбегать в подвальчик? — когда отсмеялись, предложила новоиспечённая Лина (Галина).

— Думаю, не стоит, — сказала Таня. — У нас с Аней есть для вас «сюрпрайз»! Ань, расскажи!

— Я расскажу. Но сначала, давайте разольём помаленьку остаточки вина, и у меня есть тост, соответствующий нашему случаю.

Мы попали в очень непростую ситуацию. Кажется, что мы собрались все вместе случайно. Но так только кажется. Случайности не случайны. Нам предстоит притираться друг к другу, привыкать к новой жизни, от которой мы уже получили аванс. Мы не знаем, что будет происходить дальше, но будем надеяться, что не хуже, чем в прошлой жизни. Однажды в интернете мне попалось стихотворение, которое, как мне кажется, подходит к этому моменту.

«Сожгите прошлое в огне…

Гори все прахом…

Не сожалейте ни о чём…

Забудьте махом!

Не вспоминайте о плохом…

И о хорошем…

Не собирайте под столом

От счастья крошек.

Ведь вы достойны не кусков

И не огрызков.

Лишь стоит руку протянуть —

Пирог так близко…

Так насладитесь им сполна!

Вином запейте!

А то, что было и прошло,

На то — забейте!

Залижем ранки,

Не беда…

И улыбнемся….

Утрём слезинки на щеках…

Не плачь!..

Прорвемся!

Сожгите прошлое в огне,

Вперёд идите!».

А кто устроил это всё,

Того простите, — это я уже от себя добавила. Так забьём на то, что было и прошло, запьём вином и пойдём в будущее!

И мы выпили стоя. Немного, молча, посидели, думая каждая о своём.

— Девочки, мы такое нашли! — нарушила молчание я.

Все заинтригованно на меня воззрились.

— Лина, ты, помнится, закупила купальники?

— Есть, десять штук только. И они полузакрытые.

— Это как?

— Ну, у них спина голая, а впереди плавки с лифчиком соединены клином. Мы их не стали на всех раскладывать пока.

— Вот и ладненько! Двоим что-то придумывать надо.

— Не надо! — одновременно высказались Сима и Майя.

— Я внучке везла топик и шорты. Они мне впору будут.

— И у меня тоже есть топик и шорты. Тоже внучке везла.

— Прекрасно! Сейчас все идём в комнаты, но сначала возьмём купальники. Переодеваемся в халатики, берём полотенца, и собираемся в холле, то есть в прихожей. Ол, ты, братик, идёшь с нами?

— Да я уже понял. Конечно, иду.

— Ой, девочки! А столы? Убрать всё надо и посуду помыть, — заволновалась Майя.

— Не надо, — материализовался Селиверст. — Мы с Лушей уберём.

— Вот спасибо! Тогда мы пошли.

Через несколько минут все были в сборе, и я повела свою семью в купальню.

— Ого!

— Какая красота!

— А тут что такое?

— Ох, ты ж!

Раздались восклицания, когда мы спустились в «предбанник».

— Ну, что, Ол, идём с нами! — предложила я новоиспечённому братишке.

— А вы не застесняетесь?

— Да ну. Если только ты?

— Я, вообще-то, на Земле бывал на пляже, — улыбнулся Ольгер.

Я открыла дверь в купальню:

— Прошу!

Да-а-а… такое надо снимать на видеокамеру. Какие у всех лица! Девчата замерли на мгновение в ступоре, отвесив челюсти и не находя не то, что слов, даже междометий. Но быстро очнулись и, галдя, кинулись к скамьям раздеваться. Ольгер, как старший брат, с улыбкой наблюдал за нашим возбуждённым весельем. И только когда мы попрыгали в воду, разделся (О! на нём боксеры!). Не дав нам на него поглазеть, бултыхнулся в бассейн.

Мы веселились как дети. Вода очень тёплая. Лёгкие пузырьки щекотали кожу. Потом, немного угомонившись, решили сделать заплыв. Бассейн оказался коротковат. Надо будет попросить Светозара увеличить до пятнадцати метров, чтобы можно было поплавать вволю.

Но всему надо знать меру. Я вышла из воды, присела на скамью. Тёплая. Девчата тоже стали выходить к скамьям.

— Пойду в соседнюю купальню, там переоденусь, а вы тут. — Взяв одежду, Ольгер вышел.

— Хороший мальчик, — сказала Рина.

— И очень красивый, — добавила Маша.

— А какое тело! — восхищённо проговорила Лана. — Словно литое. И кубики!

Переодевшись, мы сели на скамьи, расслабились. Говорить не хотелось. Молчание прервалось стуком в дверь.

— Входи, — хором разрешили мы.

Ольгер вошёл и тоже пристроился на скамью рядом со мной.

— Ол, а у вас резина производится?

— Да! — с удивлением он посмотрел на меня.

Девчата запереглядывались, тоже удивились моему вопросу.

— А мячи у вас делают? — продолжила я развивать тему, возникшую при осмотре подземелий.

— Есть у нас мячи, большие и маленькие, для детей.

— Значит, наладим производство волейбольных, баскетбольных, футбольных мячей и для водного поло. — Сказала Варя, догадавшись, к чему я веду разговор. — А как вы производите резину?

— У нас деревья такие растут. Собираем сок. Перерабатываем.

— Каучуконосные. А нефти у вас нет?

— У нас, в Миррее и Гардарии на севере в предгорьях обширные болота. На поверхности воды появляется маслянистая плёнка. Думаю, что там возможны залежи нефти. В Дарвении на юге, тоже на болотах масляные пятна. Там выбросы газа бывают, животные гибнут и, даже, некоторые виды нечисти.

— Ого! — воскликнула Сима. — Да тут работы — не початый край!

Все засмеялись.

— Девочки, мы тут ещё кое-что нашли! — начала интриговать девчат Татьяна.

— Сказала «А» — говори «Б», — заволновались девчонки.

— Ань, рассказывай! — толкнула меня в бок сестра.

— У нас в подвале — казематы, — устрашающе-трагическим голосом сообщила я.

— Да, ты, что-о-о!

— Какие казематы?

— Что, прям, тюрьма настоящая?

Посыпались вопросы.

— Настоящие темницы, одиночные камеры, оборудованные кандалами.

— Покажешь? — хором выдохнули девчата.

— Завтра сходите на экскурсию. Я хочу там оборудовать спортзал, бильярдную, теннисную, ну, и ещё что-нибудь. Потом подумаете и подскажете. А бассейн увеличить, чтобы плавать можно было. Будем соревнования устраивать.

— Вода слишком тёплая, — сказала Мила.

— Воду можно немного магией охладить, — вставил свою реплику Ольгер. — Только не надолго, часа на полтора-два.

— Нам и этого хватит, — сказала Лена.

— Да, Таня! — обратилась я к сестре, торопясь поделиться осенившей меня мыслью. — Возвращаясь к теме имён. Я обратила внимание на написание чисел. Здесь принято древнерусское буквенное написание и римское. Вот тебе и реализация значения имени. Утверждай арабскую цифирь!

— Здорово! Мила, будем в документах писать два варианта написания — римское и арабское, и постепенно переходить на арабские цифры. Это пока внутри нашего хозяйства. А будем учиться в Академии, там и утвердим! Это ты, Аня, отличную идею подала!

— Я на Земле обучился вашему счёту, — сообщил Ольгер. — Хотел дома пока ввести этот счёт. Он очень удобный. Но, думаю, не стоит мне это брать на себя. Я же не мог такое придумать. Вот Татьяна пусть и утверждает. И цифрам нужно дать название. Не арабские, а, например, «татьянинские» цифры.

— Если у вас в языке нет слова «цифры», то можно именовать эти значки — «танины», — внесла Варя встречное предложение, сделав ударение на второй слог.

Девчата поддержали предложение Ольгера и Вари дружными аплодисментами и смехом.

— А слова «цифры» у нас нет, есть только слово «число». Так что, Таня, утверждай нововведение, — серьёзно произнёс Ольгер.

— Ну, всё. Пора баиньки, — поднялась я.

Все начали подниматься, собирать вещи.

— А с купальниками как быть? — задалась вопросом Лана.

— Как? Сполоснёшь в ванной. Там вода нормальная и повесишь. К следующему разу высохнет, — растолковала Варя.

Посмеиваясь и переговариваясь, направились на выход. На лестнице пожелали Ольгеру спокойной ночи

— На новом месте, — начала Таня.

— Приснись жених невесте, — закончили мы хором.

— А жениху — невеста, — добавила Сима.

— И что, приснится? — заинтересованно спросил Ольгер.

— Конечно. Проверено на опыте, — засмеялись мы.

— Вообще-то, зря смеёмся, — сказала я. — Всё может случиться. Ведь, здесь магия. И очень сильная. Весь Терем магический. Если сон понравится, хотите, чтобы сбылся, нужно его рассказать утреннему солнцу-Сурию. А сочтёте его плохим, то нужно рассказать ветру, встав спиной, чтобы унёс.

Пошли в свой коридор, переговариваясь, переживая весь долгий, насыщенный день.

Пришли с сестрой в свои апартаменты, пожелав друг другу спокойной ночи, разошлись по спальням. Устала я что-то. Находилась по подвалам.

Взобралась на кровать. Высоковата. Да и балдахин ни к чему. Сквозняков здесь нет. А вот шторы на окна нужны. Ковры на пол положить. Мебель надо заказывать. Завтра просмотреть у Милы записи с замечаниями и пожеланиями.

Ну, всё. День прожили. На новом месте приснись жених невесте.

Терем Снегурочки, Кострома

Ищите лучшие цены для групп от 10 человек или 5 номеров?

Отправьте заявку сразу в несколько гостиниц, чтобы получить наилучшие предложения.

Используйте наш сервис

Описание

Терем Снегурочки – это увлекательный музей, который будет интересен не только детям, но и взрослым. Кострома поправу явялется родиной Снегурочки: dеликий русский драматург написал пьесу Снегурочка недалеко от Костромы в городе Щелыково; фильм Снегурочка 1968 года был также снят в окресностях Костромы. В музее внучка Деда Мороза рассказывает о своей жизни в Тереме, показывает, какие подарки дарят ей дети. После экскурсии по Терему у гостей есть возможность посетить Ледяную комнату, где все предметы сделаны изо льда. В ней детей и взрослых ждет угощение – дети попробуют молочный коктейль, а взрослые продегустируют отнюдь не ледяной напиток из ледяных рюмок.

Тип: Музеи

GPS координаты: N 57° 45′ 17.8884″ E 40° 57′ 4.6512″



Терем Снегурочки на карте

Что рядом

Гостиницы, квартиры в аренду, рестораны, развлечения, места

Ближайшие места

Церковь Воскресения на Дебре ( 210 м. )

Государственная филармония Костромской области ( 716 м. )

Беседка Островского ( 1.55 км. )

Музей ювелирного искусства ( 1.77 км. )

Торговые ряды ( 1.96 км. )

Муниципальная художественная галерея г. Костромы ( 1.99 км. )

Ближайшие гостиницы

Снегурочка ( 14 м. )

Little ( 42 м. )

Воскресенская ( 178 м. )

Дальняя 11 ( 320 м. )

Волга ( 365 м. )

Золотое Кольцо ( 401 м. )

Алекс ( 548 м. )

Тихое место ( 693 м. )

На Октябрьской ( 758 м. )

Академия ( 1.11 км. )

Ближайшие квартиры

Новая квартира на берегу Волги ( 179 м. )

Apartments DenHouse ( 392 м. )

Апартаменты на Лесной 25 ( 627 м. )

Apartment on Ulitsa Sovetsakaya ( 757 м. )

Гостевой Дом на Волге ( 971 м. )

Апартаменты Sapphire ( 989 м. )

Уютная студия с видом на город ( 999 м. )

Апартаменты Студия на 11 Этаже с Видом на Город ( 1 км. )

Апартаменты в ЖК «Флагман» ( 1 км. )

Апартаменты Пандора Флагман ( 1 км. )

Ближайшие развлечения

Старый центр ( 642 м. )

Желтая подводная лодка ( 688 м. )

Баня №2 ( 830 м. )

Полигон ( 1.26 км. )

Баня №4 ( 1.26 км. )

Избушка, баня ( 1.26 км. )

Атланта ( 1.66 км. )

Медведь ( 1.76 км. )

Русская баня на 2-й Волжской ( 1.79 км. )

Русская баня ( 1.82 км. )

Ближайшие рестораны

Волга ( 325 м. )

Золотое кольцо ( 456 м. )

Фламинго ( 635 м. )

Рога и копыта ( 642 м. )

Бейрут ( 642 м. )

Турин ( 642 м. )

Муш ( 642 м. )

Лада ( 642 м. )

Желтая подводная лодка ( 688 м. )

Якорь ( 819 м. )

Последние вопросы о достопримечательности

Добавить вопрос

Irina Задал(а) вопрос о достопримечательности  Терем Снегурочки

Вопрос написан 10.07.2011

Как работает терем Снегурочки? Нигде нет графиков работы музеев.

достопримечательность на карте

Планировка бани внутри (147 фото) — фото

Баня 3х4 планировка внутри на 2 комнаты

Баня 7 на 4

Баня 6на 5 внутри

Терем баня 5 на 4 внутри

Комната отдыха в бане

Планировка бани внутри

Планировка бани 3х5

Дизайн проект сауны

Печи для бани на 3 помещения 4 на4

Баня под ключ 5х4

Парилка в бане 3 на 2

Баня 3 на 3 внутри

Баня 4 на 4 внутри

Баня 4. 5 на 6.5 планировка

Баня с бруса 3 на 5

Каркасная баня 2х3 проект

Баня внутри раздевалка

Парилка 1800х1800

Планировка бани в частном доме

Устройство сауны

Каркасная парилка

Баня 3 на 4 с мойкой и парилкой

Баня 2 5 на 3 парилка и мойка

Баня из бруса 3х5 планировка

Парилка и душевая в бане 2х3

Баня 2х2 планировка

Баня в Сибири

Оригинальная планировка бани 6х4

Парилка абаш 2х2,5 планировка внутри

Интерьер двухэтажной бани

Каркасная мобильная баня 2.3х5

Парилка 1800х1800

Баня 5 на 5 планировка

Бани каркасные 2 4 внутри

Баня 4.5 на 3.5 планировка с тамбуром

Баня 3 на 3 внутри

Парилка в бане 3х3

Размер парилки в бане 6 на 4

Баня 3 на 4 внутри

Парилка 4 на 4

Баня из профилированного бруса 6х6 внутри

Баня 4х4 двухэтажная планировка

План бани 5х8

Баня 6х4. 5 планировка

Парилка в бане

Каркасная мобильная баня 2.3х5

Планировка бани с печкой

Парилка 4 на 4

Интерьер бани

Баня 3х4 планировка с парилкой

Баня 3 на 4

Парилка 2 на 3 планировка

Баня 4 кв м

Баня 4х4 из бруса внутри

Юпитер загородный комплекс Бурашево

Планировка бани 6х6 изнутри

Баня из бруса планировка 6х7

Баня 4х4 из бруса внутри

Проект парилки

Бани из клееного бруса 3на4 план

Двухэтажная баня внутри

Дизайнерская отделка бани

Планировка бани 6х2.4

Баня 6 на 4 внутри

Интерьер бани

Парная в бане

Баня 5х8 планировка

Баня 2,5 на 4 парилка и моечная

Баня 3 на 3 внутри

Баня с парилкой и мойкой

Обшивка парилки в бане

Парилка 2.5 на 2.5 схема

Баня Лада 2 Терем

Баня 3 на 4 внутри

Интерьер и планировка бани

Современная двухэтажная баня

Сауна из бруса

Отделка бани изнутри

Проект бани 5х2. 5

Печь для бани 3х4

Каркасная баня внутри

Дровяная банная печь тройка №05 с баком

Баня 6 на 6 внутри

Баня 6х3 внутри

Арочная баня с входом посередине

Планировка бани на 50 мест

Планировка бани 4 на 4 мойка и парилка

3d проекты бани

.Баня 3на3 баня

Баня бруса 2х3 внутри

Внутренняя планировка бани

Баня 3 на 5 из бревна

Парилка 2.6/2.6

Баня с душевой и комнатой отдыха

Каркасная баня 3 на 5

Баня 2,5 на 4 парилка и моечная

Баня 3х4 с парилкой и мойкой

Планировка бани 6 на 11

Баня сруб 4х4 планировка

Ступенька для сауны

Семейная баня с парилкой и душем

Баня каркасная 2 5 внутри

Парилка в бане 3х3

Баня 5х3 внутри

Отделка и планировка бани

Санузел с сауной

Баня 3 на 3 внутри

Баня 3 на 5 внутри

Баня 6х4 внутри

Каркасная баня 4х4 планировка

Планировка бани 8х4 с бассейном

Баня 5 на 3 парилка и мойка

Баня 4х2. 5 планировка

Баня 2х4 планировка

Баня 4х6 м

Парная 3 на 3

.Баня 3на3 баня

Каркасная баня с мансардой 6х4.5

Баня 6х4.5 планировка

Дом баня 4 на 4

Интерьер парилки

Баня с предбанником и мансардой

Раздевалка в комнате отдыха в бане

Баня 5 на 4 планировка

Баня 6 на 4 внутри

Баня 4х4 из бруса 150х150 планировка

Баня 4х2.5 планировка

Баня с парилкой и мойкой 4 на 4

Баня 2,5 на 4 парилка и моечная

Баня 5х5 из бруса 150х150

Баня и моечная моечная парная

Перевозная баня с душевой системой

Баня 3 на 3 без промывочной

Баня 3 на 4 планировка

Баня 3 на 3 внутренняя планировка

Баня 2х3 планировка

Баня с парилкой и мойкой

Парилка 3х3

Баня с совмещенной парилкой и моечной

Баня 4х4 Терем

Проект бани 10×4

Проект парилки

Баня 2. 8 на 4

Отделка мойки и парилки

Парная 2.4 на 3.2 баня

Баня 3 на 4 с мойкой и парилкой

Латентный аутоиммунный диабет — StatPearls

Непрерывное обучение

Латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЛАДА) — это аутоиммунный диабет, который начинается во взрослом возрасте и не требует инсулина для гликемического контроля, по крайней мере, в течение первых шести месяцев после постановки диагноза. Он имеет общие генетические, иммунологические и метаболические особенности с сахарным диабетом (СД) как 1-го, так и 2-го типа. В этом мероприятии рассматривается лечение латентного аутоиммунного диабета и подчеркивается роль межпрофессиональной команды в оценке и лечении этого состояния.

Цели:

• Опишите эпидемиологию латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA).

• Опишите достижения в патофизиологии латентного аутоиммунного диабета у взрослых.

• Обзор оценки и лечения латентного аутоиммунного диабета у взрослых.

• Объясните важность улучшения координации помощи между членами межпрофессиональной бригады для улучшения результатов лечения взрослых пациентов с латентным аутоиммунным диабетом.

Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Сахарный диабет (СД) представляет собой спектр заболеваний от классического инсулинопенического диабета 1 типа (СД1) с одной стороны до классического инсулинорезистентного диабета 2 типа (СД2) с другой. Латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЛАДА) представляет собой форму СД с признаками как СД1, так и СД2 и поэтому получил название СД 1,5 типа. В Японии используется синоним медленно прогрессирующего инсулинозависимого сахарного диабета 1 типа (SPIDDM). Американская диабетическая ассоциация (ADA) относит LADA к СД1, который развивается медленнее, чем классическое заболевание, и не признает его отдельным типом СД. Термин Всемирной организации здравоохранения для LADA — «медленно развивающийся диабет, связанный с иммунной системой».

LADA по определению болезнь взрослых. Общество иммунологии диабета (IDS) определило три критерия для диагностики LADA:

1. Возраст старше 35 лет

2. Положительные аутоантитела к островковым бета-клеткам после первоначального диагноза

Несмотря на то, что этот набор критериев привлекателен, он подвергается сомнению, особенно потому, что выбор инсулина в качестве лечения в значительной степени зависит от врача. Он иммунологически подобен СД1, поскольку присутствуют антитела к островковым бета-клеткам, хотя и в более низких титрах, а разрушение иммунитета прогрессирует гораздо медленнее по сравнению с классическим СД1. У большинства этих пациентов наблюдается гипергликемия, которая не столь драматична, как СД1, и ошибочно диагностируется и лечится как СД2. Только позже стало понятно, что они плохо контролируются многими обычными агентами, особенно сульфонилмочевиной, и в конечном итоге требуют инсулинотерапии.

Сама по себе LADA представляет собой гетерогенное заболевание, при котором у одних пациентов наблюдаются высокие титры антител, низкий ИМТ, и они быстрее переходят на инсулинотерапию, а другие имеют низкие титры антител, признаки резистентности к инсулину, такие как более высокий ИМТ, и более медленно прогрессируют до потребности в инсулине. .

Раннее выявление LADA имеет первостепенное значение, поэтому используются соответствующие стратегии для задержки разрушения бета-клеток и уменьшения осложнений. В этой статье рассматриваются достижения в патофизиологии LADA и их значение в оценке и лечении.

Этиология

LADA определяется генетическими факторами. Как и при СД1, риск приобретения LADA наиболее высок у носителей определенных гаплотипов HLA. Гены HLA кодируют основные антигены гистосовместимости (MHC), которые выполняют важные иммунорегуляторные функции, поэтому неудивительно, что LADA вызывается нарушением регуляции иммунитета. Однако факторы, провоцирующие аутоиммунитет, не установлены.

В отличие от СД2, исследований, изучающих роль факторов окружающей среды, таких как образ жизни, в LADA, немного. Причины этого:

• Необходимость измерения аутоантител у каждого впервые диагностированного взрослого пациента с диабетом для выявления и классификации пациентов как LADA

• Отсутствие сопоставимых когортных групп

• Отсутствие информации об образе жизни до постановки диагноза LADA

Неадекватный размер выборки пациентов с LADA в исследованиях повышает эффективность исследования. [1]

В нескольких исследованиях в этой области очевидно, что LADA имеет несколько общих факторов риска образа жизни с СД2, а именно: избыточная масса тела, большее соотношение талии и бедер, низкая масса тела при рождении, потребление двух или более подслащенных напитков в день, и интенсивное курение. Эти факторы риска имеют большее значение в подмножестве LADA с более низкими титрами аутоантител и более высоким ИМТ. Хотя они слабее, они сохраняются даже у лиц с более высокими титрами антител. Повышенная физическая активность, умеренное употребление алкоголя и потребление жирной рыбы оказывают защитное действие на риск LADA.[2] Две или более чашек кофе в день увеличивают риск LADA, в отличие от положительного эффекта, наблюдаемого при СД2, но это наблюдение получено из одного исследования и нуждается в подтверждении.

Эпидемиология

LADA — наиболее частая форма аутоиммунного СД у взрослых. Это также наиболее распространенная форма аутоиммунного диабета в целом. [3] Существуют географические и этнические различия в заболеваемости. В многоцентровом европейском исследовании «Action LADA» почти 10% из 6000 взрослых с СД взрослых имели аутоантитела к островковым клеткам. В Проспективном исследовании диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS) положительный результат на антитела среди взрослых с предполагаемым диагнозом СД2 составил 12 процентов. Точно так же исследования в Норвегии показали 10-процентную заболеваемость, тогда как исследования на Ближнем Востоке, в Корее и Китае показали от 4 до 6 процентов. Даже в рамках отдельных исследований с участием нескольких центров наблюдались различия в заболеваемости между северными и южными широтами как в Европе, так и в Азии.

Большинство пациентов с LADA являются положительными в отношении аутоантител к одиночным островкам, и наиболее преобладающими являются антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA). Некоторые группы населения имеют различную распространенность различных аутоантител, и измерение только одного из них может занижать распространенность LADA. Наблюдалось появление и исчезновение аутоантител во время длительного наблюдения. В этих ситуациях следует учитывать роль помех анализу от антиидиотипических антител.[4]

Описана форма латентного аутоиммунного диабета у молодых (LADY).[5][6]

Патофизиология

Аутоиммунитет островковых бета-клеток предшествует развитию LADA на несколько лет. Это наблюдалось почти у двух третей пациентов с LADA в проспективном исследовании и подтвердило аутоиммунитет в качестве первого инсульта. Далее следует инсулинорезистентность, вызывающая выраженную гипергликемию, и диагноз аутоиммунного инсулиннезависимого СД. Оценка инсулинорезистентности (ИР) с помощью HOMA-IR показала, что у пациентов с LADA ИР сходна с СД2 даже после коррекции ИМТ. Таким образом, патофизиология LADA включает как аутоиммунитет, так и метаболические нарушения при ИР.[7]

Большинство пациентов с СД2 и некоторые с LADA и СД1 имеют признаки метаболического синдрома (МС). Независимо от глюкозы как критерия МС чаще встречался при СД2, чем при LADA. Когда учитывались уровни глюкозы, метаболический синдром был выше при LADA, чем при СД1 [8].

Патология поджелудочной железы:

Ткань поджелудочной железы человека с LADA и крысиной модели, имитирующей LADA, анализировали с помощью иммуногистохимии и ПЦР. Преобладающая инфильтрация макрофагами (CD68) была показана в островковых клетках, в отличие от СД1, при котором обнаруживались CD8T-лимфоциты. Встречались группы островков с инфильтрацией и без нее. Сдвиг типа клеток привел к большей экспрессии секреции бета-цитокина интерлейкина 1 и снижению экспрессии альфа-ФНО в Т-лимфоцитах. Кроме того, маркер пролиферации ядерного антигена (PCNA) и противовоспалительный цитокин интерлейкин 10 (IL10) были повышены, в то время как апоптотические промоторы каспазы 3 и TUNEL были снижены. Результатом была повышенная транскрипция гена бета-клеток, более высокие уровни С-пептида, более медленное прогрессирование разрушения бета-клеток и более медленное начало LADA по сравнению с СД1 [9]. ]

Наличие более одного аутоантитела, ассоциированного с диабетом (DAA), указывает на более быстрое прогрессирование недостаточности бета-клеток. У пациентов с LADA чувствительность GADA в прогнозировании потребности в инсулине уменьшается у пожилых пациентов.

В китайском исследовании было показано, что одного GADA недостаточно для выявления всех случаев LADA, хотя он был наиболее доминирующим. Это подчеркивает географическую и этническую изменчивость распределения DAA в LADA.

Антиглиадиновые антитела (как IgA, так и IgG) повышены при LADA по сравнению с СД2, а нарушенный барьер слизистой оболочки кишечника может позволить антигенам окружающей среды получить доступ пероральным путем и инициировать иммунологические события, вызывающие заболевание. Кроме того, как и при СД1, антитела к ТПО повышены при LADA по сравнению с СД2.[10][11]

Подтипы LADA различаются титрами GADA, которые обратно пропорциональны ИМТ.[12]

Регуляторные Т-лимфоциты продуцируют белки, такие как фактор транскрипции forkhead box белок 3 (FOXP3), который подавляет аутоиммунитет. Гиперметилирование ДНК и снижение экспрессии FOXP3 снижают защиту от иммунного разрушения. Было показано, что FOXP3 и другие белки ниже в подтипе с высоким GADA по сравнению с подтипом с низким GADA, что указывает на более высокое разрушение бета-клеток в первом.

Класс GADA класса IgG4 более распространен при LADA, чем при СД1, и это приводит к иммунному ответу Т-хелперных лимфоцитов 2 (Th3), что может быть одним из объяснений отсроченного начала диабета при LADA по сравнению с СД1. Другой причиной может быть сайт связывания GADA на молекуле GAD. У LADA больше амино-концевого связывания, тогда как при СД1 оно находится на карбокси-конце. В UKPDS у некоторых пациентов с положительной реакцией на GADA даже через 5 лет потребность в инсулине не прогрессировала, и это может объясняться специфичностью эпитопа. Кроме того, высокоаффинный подтип GADA к антигену GAD65 предсказывает скорость отказа бета-клеток.[15]

Вариант антитела IA2A (256-760) чаще обнаруживается в LADA и может оказаться полезным для его обнаружения. [16][17]

В исследовании UKPDS и последующих исследованиях подмножество пациентов с СД2, отрицательных к островковым аутоантителам, имело Т-лимфоциты, которые были иммунореактивны к антигенам островковых клеток. Аутоиммунитет у этих пациентов был более тяжелым, чем у пациентов с одними аутоантителами. Они продемонстрировали более низкий стимулированный ответ С-пептида, и впоследствии им потребовался инсулин раньше, чем в группе СД2 без антител и реактивных Т-клеток, что создало отдельную категорию Т-ЛАДА.]

Биомаркеры воспаления, связанные с ожирением, различаются при анализе сыворотки от различных типов СД. Если эти результаты будут воспроизведены в более крупных популяциях, их полезность для диагностики и дифференциации LADA от СД1 и СД2 в сочетании с тестированием на антитела может быть увеличена [20].

LADA имеет общие иммунологические признаки как с СД1, так и с СД2. В недавнем исследовании, посвященном анализу мононуклеарных клеток периферической крови, полученных из свежей крови, было показано, что LADA сходен с СД2 по характеристикам антигенпрезентирующих клеток и количеству регуляторных В-лимфоцитов, тогда как по количеству естественных киллеров он имитирует СД1. [21]

У пациентов с LADA существует положительная корреляция между ИМТ и интерлейкином 17, провоспалительным цитокином из периферических В-лимфоцитов, вовлеченным в СД2 и ожирение.[22]

LADA имеет большее генетическое сходство с СД1, чем с СД2. Исследования показали, что некоторые типы HLA увеличивают риск развития LADA, в то время как другие снижают его.[23] Количество «аллелей риска» у LADA меньше, что объясняет более позднее начало заболевания. Генетические локусы, характерные для СД1, связаны с LADA. К ним относятся область главного комплекса гистосовместимости (MHC), ПТПН22 , Ш3Б3 и ИНС . В недавно опубликованном исследовании ключевой аллель риска СД2 TCF7L2 реже встречался в случаях LADA; похоже, что этот локус может не играть роли в этиологии LADA.[24] [25]

Последние данные не подтверждают независимое влияние MHC класса I на LADA, в отличие от СД1.[26]

Модуляция иммунореактивности Т-клеток может быть жизнеспособной терапевтической мишенью при LADA, как и при СД1.

Серьезные жизненные события, в отличие от детского СД1, похоже, не провоцируют LADA.[27]

Анамнез и физикальное исследование

Пациенты с LADA могут иметь симптомы полиурии, полидипсии, никтурии, усталости, зрительных изменений, покалывания в ногах и потери веса или могут быть бессимптомными.

Личный или семейный анамнез аутоиммунных заболеваний должен вызвать подозрение на наличие у пациента с гипергликемией LADA или СД1.[28]

Низкая масса тела при рождении в анамнезе является сильным фактором риска как для LADA, так и для СД2.[29]

Курение в анамнезе, употребление алкоголя, количество подслащенных напитков являются факторами риска.

Количество и тип физической активности и упражнений следует искать и регистрировать для количественной оценки риска LADA.[30]

Артериальное давление должно быть точно измерено.

Было предложено несколько диагностических инструментов для выявления пациентов с LADA.

Для выявления LADA у пациентов старше 50 лет с диабетом использовался диагностический скрининг с тремя критериями:

1. Низкий или нормальный ИМТ.

2. Глюкоза крови натощак 270 мг/дл или выше, HbA1C 10% или выше, несмотря на хорошее соблюдение режима лечения.

3. Потеря веса, несмотря на постоянную калорийность рациона.

Говорят, что этот инструмент выявляет три четверти пациентов с LADA.[31]

Другой исследователь разработал шкалу клинического риска:

• Возраст менее 50 лет.

• Симптоматическая гипергликемия.

• ИМТ менее 25 кг/м2.

• Личный или семейный анамнез аутоиммунных заболеваний

Два или более критерия при положительных результатах давали чувствительность 90 процентов и специфичность 71 процент, в то время как менее 2 критериев практически исключали LADA.[32]

Хотя приведенные выше алгоритмы были описаны и подтверждены в некоторых исследованиях, следует отметить, что фенотипы LADA могут напоминать СД1 или СД2 и, следовательно, иметь нормальный или высокий ИМТ соответственно, причем последний имеет более высокое кровяное давление и триглицериды, хотя и на полпути между СД1 и СД2. [33]

У некоторых пациентов с LADA могут быть признаки метаболического синдрома. Два фенотипа были описаны на основе титров GADA. LADA1 с ICA и высокими титрами GADA и фенотипом СД1 и LADA2 с более низкими титрами GADA, одиночным антителом и фенотипом СД2.

Пациенты с LADA обычно устойчивы к кетозу при первом диагнозе.

Оценка

Если у взрослого пациента развилась гипергликемия с симптомами или без них, и в течение первых шести месяцев она контролируется без необходимости введения инсулина, следует рассмотреть возможность применения LADA. Положительное антитело к одному из островковых антигенов является отличительной чертой LADA. Во всем мире наиболее распространенным используемым аутоантителом к ​​островкам является GADA. Другие включают IA-2A, который все чаще ассоциируется с фенотипом LADA2, антителами к инсулину и антителами к транспортеру цинка изоформы 8 (ZnT8), которые встречаются с разной частотой. У LADA больше других ПППД, кроме GADA и IA2A, чем у СД1.

Пациенты с LADA имеют остаточные уровни С-пептида, как правило, между таковыми у пациентов с СД1 и СД2. При СД1 С-пептид отсутствует при первых клинических проявлениях, а при СД2 часто повышен. Уровни С-пептида обратно пропорциональны титру GADA. Стимулированный С-пептид имеет большую прогностическую ценность, чем уровень натощак. Среди изученных методов тест на стимуляцию глюкагоном (GST) и тест на переносимость смешанной пищи (MMTT) были подтверждены и признаны полезными. Первый короче по продолжительности, но связан с преходящей тошнотой, в то время как второй занимает много времени, но не имеет побочных эффектов. Измерение С-пептида предпочтительнее измерения инсулина, поскольку он имеет более длительный период полувыведения, не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень и устойчивый клиренс из кровотока. Инсулин подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, имеет переменный клиренс, гораздо более короткий период полувыведения, а экзогенно введенный инсулин может искажать результаты. С-пептид экономически эффективен при использовании в качестве начального теста для отличия LADA от СД2, но позже его необходимо подтвердить с помощью тестирования на антитела. В LADA MMTT также использовался для выбора метода лечения и прогнозирования времени перехода на инсулинотерапию.[35]

HLA-типирование обычно не используется для оценки LADA.

Все остальные рутинные исследования других пациентов с СД следует проводить в рамках LADA с рекомендованными интервалами и в зависимости от клинической ситуации.

Тесты:

• Глюкоза натощак

• Гликозилированный гемоглобин (HBA1C)

• Self-Monitoring Glucose (SMBG)

• SERDARING GLICENCAITION). ]

• Lipid profile

• Estimated glomerular filtration rate (eGFR)

• Serum creatinine

• Urinalysis for albumin excretion (spot and 24-hour specimen with simultaneous creatinine)

• Tests for peripheral neuropathy (Монофиламентный тест Semmes Weinstein)

• Скрининг ретинопатии у офтальмолога.

Если возникают осложнения, связанные с диабетом, могут быть показаны другие тесты.

Лечение/управление

После постановки диагноза LADA немедикаментозная терапия, включая диету с подсчетом углеводов и калорий, физические упражнения и меры предосторожности для предотвращения осложнений, аналогичные тем, которые применяются у пациентов с СД1 и СД2. Поскольку LADA является гетерогенным состоянием, фармакологическое лечение должно быть персонализировано для достижения максимального терапевтического эффекта.

Две цели фармакологического лечения: (1) добиться хорошего гликемического контроля и (2) предотвратить или отсрочить осложнения. Терапия, которая сохранит функцию бета-клеток, является приоритетной. Инсулин был препаратом выбора для LADA. Исследования показали сохранную функцию бета-клеток, о чем свидетельствует сохраняющийся стимулированный ответ С-пептида, нормальные уровни HbA1C и снижение концентрации аутоантител [36].

Сульфонилмочевины – плохой выбор для LADA. Они истощают бета-клетки инсулина, о чем свидетельствует падение уровня С-пептида, персистентность антител и более ранняя прогрессия до инсулина.

Хотя метформин может первоначально помочь в контроле гликемии у пациентов с LADA и более высоким ИМТ, он сам по себе не может достичь второй и более важной цели сохранения функции бета-клеток или замедления их разрушения.

Тиазолидиндионы оказывают противовоспалительное действие на бета-клетки и могут продлевать их выживание, а также могут быть полезны при применении на ранней стадии LADA. Их также можно комбинировать с инсулином. Розиглитазон — единственный препарат, изучаемый в LADA.[37] К сожалению, сердечно-сосудистые риски, связанные с этим препаратом, крайне ограничивают его использование в последнее десятилетие. Необходимы более длительные исследования других соединений этого класса, таких как пиоглитазон.

Ингибиторы DPP4 продемонстрировали многообещающие результаты по отдельности или в сочетании с инсулином в сохранении функции бета-клеток в LADA. Они влияют на метаболический контроль, увеличивая уровни GLP1 и других пептидов. Их основное действие заключается в повышении уровня GLP1, тем самым подавляя глюкагон и увеличивая секрецию инсулина после нагрузки глюкозой путем активации рецепторов DPP4 в желудочно-кишечном тракте и головном мозге. Рецепторы ДПП4 также были идентифицированы на поверхности Т-лимфоцитов, где они могут влиять на иммунную регуляцию. Это последнее действие может иметь важное значение для замедления разрушения бета-клеток иммунной системой при LADA. До сих пор эти исследования с ингибиторами ДПП4 были либо недостаточными, либо непродолжительными. Хотя эта категория препаратов имеет потенциальную ценность, необходимы дополнительные исследования, прежде чем рутинно рекомендовать их пациентам с LADA [38, 39].][40][41][42]

Исследование с использованием дулаглутида, агониста рецептора GLP1, показало снижение уровня HbA1C и улучшение функции бета-клеток у пациентов с LADA с результатами, сравнимыми с СД2 [43].

Польза от добавления витамина D к инсулину или ингибиторам ДПП4 в улучшении гликемического контроля и сохранении функции бета-клеток была продемонстрирована в отдельных исследованиях.[44][45]

Точно так же китайский травяной отвар в сочетании с инсулином дал положительные результаты.[41]

Ингибиторы SGLT2 недостаточно хорошо изучены для LADA. Однако появились сообщения о некоторых случаях эугликемического кетоацидоза. Поэтому эта категория не рекомендуется.[46]

Нет исследований только метформина при LADA, и с пониманием как патогенеза LADA, так и фармакологического профиля метформина последний не играет роли в качестве единственного агента для этого состояния.

Новая иммуномодулирующая терапия рекомбинантным человеческим GAD65 на основе квасцов путем введения 3 инъекций по 4 мкг каждая в паховый лимфатический узел вместе с ежедневным пероральным приемом витамина D находится на этапе II исследования GADinLADA. В исследовании будет оцениваться влияние препарата на параметры функции бета-клеток в течение одного года. Это основано на обнадеживающих результатах исследования DIAGNODE2 T1DM и исследования Diamyd LADA, в которых препарат GAD 65 вводили подкожно по 20 мкг на дозу в виде 2 доз с интервалом в один месяц. Несколько положительных изменений были отмечены в иммунной системе. Они включали сдвиг изотипов GADA в сторону IgG3/igG4, увеличение количества полезных цитокинов, повышение FOXP3 и TGF-бета, что способствовало ответу Th3-лимфоцитов, большему количеству регуляторных Т-лимфоцитов и подавлению активности активированных Т-лимфоцитов, тем самым способствуя состоянию иммунной толерантности. Эти положительные эффекты сохранялись даже по прошествии четырех лет.[47]

У некоторых пациентов с ожирением и СД бариатрическая хирургия (БС) проводится для снижения веса и контроля гликемии. В некоторых случаях с предполагаемым СД2 и ожирением в действительности имеется LADA. У таких пациентов BS вызывает успешную потерю веса, но неадекватный гликемический контроль после операции и ремиссия диабета, часто наблюдаемые при СД2, отсутствуют при LADA, что подтверждает прогрессирующую недостаточность бета-клеток. Пациенты с LADA имеют повышенный послеоперационный риск кетоацидоза и должны находиться под пристальным наблюдением. Некоторые эксперты даже предложили проводить скрининг функции бета-клеток перед СК, чтобы избежать разочарований в гликемическом контроле у ​​всех пациентов с ожирением и СД [48].

Дифференциальный диагноз

Основная задача состоит в том, чтобы отличить пациентов с LADA от пациентов с СД2, с которыми его часто путают. По определению, при СД2 отсутствуют аутоантитела к компонентам островковых клеток, высокий нормальный или часто повышенный уровень С-пептида натощак и стимулированный, а инсулин не требуется в течение длительного периода. Если факторы риска СД2 снижены, есть хорошие шансы на контроль с помощью немедикаментозных мер с минимальным количеством лекарств или без них. Врачам следует рассмотреть возможность проведения скрининга на LADA у пациентов с СД2, у которых не достигается адекватный гликемический контроль в разумные сроки, несмотря на приверженность терапии. Это особенно верно, если они не страдают ожирением, не имеют признаков метаболического синдрома или у них или у их родственников первой линии есть другие аутоиммунные заболевания, включая тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, глютеновую болезнь, ревматоидный артрит или пернициозную анемию.

T1DM проявляется резко, часто с кетоацидозом, требует введения инсулина при обнаружении, имеет более одного аутоантитела и легко дифференцируется от LADA.

Иногда у молодых взрослых с диабетом молодых в зрелом возрасте (MODY) ошибочно диагностируют СД1, СД2 или LADA. MODY встречается редко, имеет наследственный анамнез, имеет остаточный С-пептид и отсутствует гуморальный и клеточный иммунитет к антигенам островковых клеток, поэтому его можно отличить от LADA.

Прогноз

Пациенты с LADA имеют такую ​​же высокую смертность, как СД2, несмотря на более благоприятные метаболические параметры. В исследовании HUNT, которое на сегодняшний день является крупнейшим популяционным данным по смертности при аутоиммунном диабете (LADA), было показано, что гипергликемия была единственным значимым влияющим фактором, а не компонентами метаболического синдрома, в определении смертности, которая была в основном из-за сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, само собой разумеется, что строгий гликемический контроль является ключом к улучшению прогноза при LADA.

Осложнения

Имеются данные о том, что нейропатия мелких волокон (SFN) возникает рано и с большей частотой при LADA по сравнению с СД2, что связано с более высоким уровнем HbA1C и плохим гликемическим контролем. Пациенты с LADA чаще имеют тяжелую SFN, чем пациенты с сопоставимыми по возрасту и длительности СД2. Однако поражение крупных нервных волокон не отличается от СД2. Рекомендуется, чтобы при обследовании пациента с LADA были включены тесты для выявления SFN. Мелкие нервные волокна проводят болевые и температурные ощущения, опосредуют потоотделение и регулируют тонус сосудов, тем самым контролируя кровоток. Тесты на SFN включают порог ощущения холода (CST), порог ощущения тепла (WST), плотность внутриэпидермальных нервных волокон (IENFD) и конфокальную микроскопию роговицы. Чувствительность исследований нервной проводимости (NCS) для диагностики SFN низкая и не рекомендуется [50].

При раннем обнаружении есть окно возможностей, поскольку лечение гипергликемии может обратить вспять SFN и снизить заболеваемость.[51][52] [53]

пациентов с LADA имеют столько же атеросклероза сонных артерий, сколько и СД1 и СД2, несмотря на лучший профиль сосудистого риска [54].

Три исследования, исследование Botnia, исследование диабета Freemantle и исследование HUNT, все совпали в отношении увеличения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при LADA, подобно СД2.

Таким образом, ясно, что LADA ассоциируется как с микрососудистыми, так и с макрососудистыми осложнениями, такими как СД1 и СД2.

Резорбция кости снижена при LADA, но механизмы отличаются от таковых при СД2 [55].

Консультации

• Первичная помощь (семейная медицина, внутренние болезни)

• Endocrinology

• Laboratory medicine

• Clinical genetics

• Ophthalmology

• Podiatry

• Bariatric surgery

Deterrence and Patient Education

Patients with LADA need insight into the характер их заболевания и важность строгого гликемического контроля для предотвращения микрососудистых и макрососудистых осложнений.

Жемчуг и другие проблемы

• LADA — это форма СД, которая имеет общие черты как для СД1, так и для СД2.

• Ранняя диагностика имеет первостепенное значение для начала соответствующего лечения и предотвращения осложнений.

• Новое понимание патофизиологии LADA объясняет медленное прогрессирование разрушения бета-клеток.

• При GWAS выявлено генетическое сходство как с СД1, так и с СД2.

• Тест на С-пептид, базальный или после смешанной пищи, может использоваться в качестве начального экономически эффективного теста для скрининга пациентов с LADA, чтобы определить, какие пациенты нуждаются в подтверждающем тесте на островковые аутоантитела.

• Препараты сульфонилмочевины являются плохим выбором для LADA, поскольку они приводят к отказу бета-клеток и более быстрому переходу на инсулин.

• Инсулин, ингибиторы ДПП4 отдельно и в комбинации с инсулином, тиазолидиндионами и агонистами рецепторов ГПП1 продемонстрировали многообещающие результаты в достижении гликемического контроля и сохранении функции бета-клеток.

• Новые иммуномодулирующие методы лечения, такие как введение GAD65 в лимфатические узлы, проходят испытания и кажутся многообещающими.

Улучшение результатов команды здравоохранения

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается 422 миллиона человек с СД. Поскольку распространенность LADA среди населения с СД 2 типа составляет от 4 до 12 процентов в зависимости от населения, от 17 до 50 миллионов будут иметь LADA. Это число, вероятно, будет расти в геометрической прогрессии в ближайшие годы.

Врач первичной медико-санитарной помощи (PCP), скорее всего, будет часто сталкиваться с пациентами с LADA и должен обладать знаниями и пониманием, чтобы быстро распознавать и лечить это состояние.

Эндокринолог принимает трудных и сложных пациентов и координирует лечение с лечащим врачом, офтальмологом, ортопедом и генетиком.

Лабораторная медицина консультирует о целесообразности анализов, проводит биохимические и серологические исследования и своевременно сообщает их лечащему врачу.

Бариатрические хирурги должны иметь высокий индекс подозрения на LADA у пациентов с ожирением и диабетом и консультировать их по поводу менее чем оптимального гликемического контроля после операции.

Необходимы скоординированные усилия всех вышеперечисленных поставщиков медицинских услуг для достижения хорошего гликемического контроля, предотвращения или отсрочки осложнений и существенного снижения заболеваемости, смертности и затрат на здравоохранение. [Уровень 3]

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Carlsson S. Этиология и патогенез латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA) по сравнению с диабетом 2 типа. Фронт Физиол. 2019;10:320. [Статья бесплатно PMC: PMC6444059] [PubMed: 30971952]

2.

Löfvenborg JE, Andersson T, Carlsson PO, Dorkhan M, Groop L, Martinell M, Tuomi T, Wolk A, Carlsson S. Потребление жирной рыбы и риск латентного аутоиммунного диабета у взрослых. Нутр Диабет. 2014 20 октября; 4:e139. [Бесплатная статья PMC: PMC4216999] [PubMed: 25329601]

3.

Laugesen E, Østergaard JA, Leslie RD., Семинар Датской диабетической академии и докладчики семинара. Скрытый аутоиммунный диабет у взрослых: современные знания и неопределенность. Диабет Мед. 2015 июль; 32 (7): 843-52. [Бесплатная статья PMC: PMC4676295] [PubMed: 25601320]

4.

Xiang Y, Huang G, Shan Z, Pan L, Luo S, Yang L, Shi L, Li Q, Leslie RD, Zhou Z. Аутоантитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты доминирующим, но недостаточным для выявления большинства китайцев с аутоиммунным диабетом, начинающимся без инсулина у взрослых: исследование LADA China 5. Acta Diabetol. 2015 дек;52(6):1121-7. [Статья бесплатно PMC: PMC4628082] [PubMed: 26239144]

5.

Zachariah S, Sharfi MO, Nussey SS, Bano G. Скрытый аутоиммунный диабет у молодых. Клин Мед (Лондон). 2008 окт; 8 (5): 552-3. [Бесплатная статья PMC: PMC4953946] [PubMed: 18975494]

6.

McDonald TJ, Colclough K, Brown R, Shields B, Shepherd M, Bingley P, Williams A, Hattersley AT, Ellard S. Островковые аутоантитела могут распознавать диабет с началом зрелости молодых (MODY) от диабета 1 типа. Диабет Мед. 2011 сен; 28 (9): 1028-33. [PubMed: 21395678]

7.

Чиу Х.К., Цай Э.К., Джунжа Р., Стовер Дж., Брукс-Уоррелл Б., Гоэл А., Палмер Дж. П. Эквивалентная резистентность к инсулину при латентном аутоиммунном диабете у взрослых (LADA) и у пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Res Clin Pract. 2007 г., август; 77 (2): 237–44. [В паблике: 17234296]. Метаболический синдром и аутоиммунный диабет: действие ЛАДА 3. Лечение диабета. 2009 Январь; 32 (1): 160-4. [Статья бесплатно PMC: PMC2606853] [PubMed: 18945926]

9.

Jörns A, Wedekind D, Jähne J, Lenzen S. Патология поджелудочной железы при латентном аутоиммунном диабете у взрослых (LADA) у пациентов и у крыс LADA Модель по сравнению с диабетом 1 типа. Диабет. 2020 апр;69(4):624-633. [PubMed: 31974139]

10.

Kucera P, Nováková D, Behanová M, Novak J, Tlaskalová-Hogenová H, Andel M. Gliadin, эндомизиальные и тиреоидные антитела у пациентов с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) . Клин Эксп Иммунол. 2003 г., июль; 133 (1): 139–43. [Статья бесплатно PMC: PMC1808742] [PubMed: 12823288]

11.

Jin P, Huang G, Lin J, Yang L, Xiang B, Zhou W, Zhou Z. Высокий титр аутоантител к декарбоксилазе антиглутаминовой кислоты представляет собой сильный предиктор развития аутоиммунитета щитовидной железы у пациентов с диабетом 1 типа и латентного аутоиммунного диабета у взрослых. Клин Эндокринол (Oxf). 2011 Май; 74 (5): 587-92. [PubMed: 21470281]

12.

Маруяма Т., Накагава Т., Касуга А., Мурата М. Неоднородность среди пациентов со скрытым аутоиммунным диабетом у взрослых. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Nov;27(8):971-4. [PubMed: 22069295]

13.

Wang X, Yang L, Cheng Y, Liang H, Hu J, Zheng P, Huang G, Zhou Z. Понижающая регуляция факторов транскрипции Т-клеток при латентном аутоиммунном диабете у взрослых с Антитело к декарбоксилазе глутаминовой кислоты с высоким титром. Диабет Тер. 201910 июня (3): 917-927. [Бесплатная статья PMC: PMC6531551] [PubMed: 30895467]

14.

Li Y, Zhao M, Hou C, Liang G, Yang L, Tan Y, Wang Z, Yin H, Zhou Z, Lu Q. Аномальное метилирование ДНК в CD4+ Т-клетках людей с латентным аутоиммунным диабетом у взрослых. Diabetes Res Clin Pract. 2011 ноябрь; 94 (2): 242-8. [PubMed: 21864931]

15.

Krause S, Landherr U, Agardh CD, Hausmann S, Link K, Hansen JM, Lynch KF, Powell M, Furmaniak J, Rees-Smith B, Bonifacio E, Ziegler AG , Lernmark A, Achenbach P. Сродство аутоантител к GAD у взрослых пациентов с латентным аутоиммунным диабетом, участников исследования вакцинации против GAD65. Уход за диабетом. 2014 июнь;37(6):1675-80. [В паблике: 24598244]

16.

Найк Р.Г., Брукс-Уоррелл Б.М., Палмер Дж. П. Латентный аутоиммунный диабет у взрослых. J Clin Endocrinol Metab. 2009 декабрь; 94 (12): 4635-44. [PubMed: 19837918]

17.

Тиберти С., Джордано С., Локателли М., Боси Э., Боттаццо Г.Ф., Буццетти Р., Кучинотта Д., Галлуццо А., Фалорни А., Дотта Ф. Идентификация тирозинфосфатазы 2 (256 -760) в качестве нового чувствительного маркера для обнаружения аутоиммунитета островков у пациентов с диабетом 2 типа: исследование аутоиммунного диабета, не требующего инсулина (NIRAD) 2. Диабет. 2008 май; 57(5):1276-83. [В паблике: 18332100]

18.

Liang H, Cheng Y, Tang W, Cui Q, Yuan J, Huang G, Yang L, Zhou Z. Клинические проявления и функция островковых β-клеток подтипа латентного аутоиммунного диабета у взрослых ( LADA): положительный ответ Т-клеток при фенотипическом диабете 2 типа. Акта Диабетол. 2019 ноябрь;56(11):1225-1230. [PubMed: 31367990]

19.

Goel A, Chiu H, Felton J, Palmer JP, Brooks-Worrell B. Реакция Т-клеток на островковые антигены улучшает обнаружение аутоиммунного диабета и выявляет пациентов с более тяжелым бета- поражение клеток при фенотипическом диабете 2 типа. Диабет. 2007 г., август; 56 (8): 2110-5. [В паблике: 17473222]

20.

Кастельбланко Э., Эрнандес М., Кастельбланко А., Гратакос М., Эскерда А., Молло А., Рамирес-Моррос А., Реал Х., Франч-Надаль Х., Фернандес-Реал Х.М., Маурисио Д. Низкосортный Профиль воспалительных маркеров может помочь дифференцировать пациентов с LADA, классическим диабетом 1 типа с началом во взрослом возрасте и диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2018 Апрель; 41 (4): 862-868. [PubMed: 29358494]

21.

Сингх К., Мартинелл М., Луо З., Эспес Д., Столхаммар Дж., Сандлер С., Карлссон П.О. Клеточные иммунологические изменения у пациентов с LADA представляют собой смесь наблюдаемых у пациентов с диабетом 1 и 2 типа. Клин Эксп Иммунол. 2019Июль; 197 (1): 64–73. [Бесплатная статья PMC: PMC65

] [PubMed: 30843600]

22.

Бадал Д., Кумар Р., Пол М., Даял Д., Бхансали А., Бхадада С.К., Кумар Р., Сачдева Н. Мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с латентным аутоиммунным диабетом выделяют более высокие уровни про- и противовоспалительных цитокинов по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 1 типа после стимуляции in vitro аутоантигенами β-клеток. Индийская J Med Res. 2017 июнь; 145 (6): 767-776. [Бесплатная статья PMC: PMC5674547] [PubMed: 2

79]

23.

Zhang M, Lin S, Yuan X, Lin Z, Huang Z. Варианты HLA-DQB1 и HLA-DRB1 придают предрасположенность к латентному аутоиммунному диабету у взрослых: относительные предрасполагающие эффекты среди аллельных групп. Гены (Базель). 13 сентября 2019 г., 10(9) [бесплатная статья PMC: PMC6771152] [PubMed: 31540313]

24.

Мишра Р., Чеси А., Кусминер Д.Л., Хава М.И., Брэдфилд Дж.П., Ходж К.М., Гай В.К., Хаконарсон H, плотность минералов костей в детском исследовании. Маурисио Д., Шлут Н.К., Идерстраде К.Б., Войт Б.Ф., Шварц С., Бём Б.О., Лесли Р.Д., Грант С.Ф.А. Относительный вклад локусов диабета 1 и 2 типа в генетическую этиологию аутоиммунного диабета, не требующего инсулина, у взрослых. БМС Мед. 2017 25 апреля; 15 (1): 88. [Бесплатная статья PMC: PMC5404312] [PubMed: 28438156]

25.

Кусминер Д.Л., Альквист Э. , Мишра Р., Андерсен М.К., Чеси А., Хава М.И., Дэвис А., Ходж К.М., Брэдфилд Дж.П., Чжоу К., Гай В.К., Окерлунд М., Вод М., Фриче Л.Г., Вестергаард Х., Снайдер Дж., Хойлунд К., Линнеберг А., Каряямяки А., Брандслунд И., Ким К.Э., Витте Д., Сёрджерд Э.П., Бриллон Д.Дж., Педерсен О., Бек-Нильсен Х., Граруп Н., Пратли Р.Э., Рикельс М.Р., Велла А., Овалле Ф., Меландер О., Харрис Р.И., Варвел С., Гриль В.Э., Минеральная плотность костей в исследовании детского возраста. Хаконарсон Х., Фрогел П., Лонсдейл Дж.Т., Маурисио Д., Шлут Н.К., Кхунти К., Гринбаум С.Дж., Освольд Б.О., Идерстрэде К.Б., Пирсон Э.Р., Шварц С., Войт Б.Ф., Хансен Т., Туоми Т., Бём Б.О., Груп Л., Лесли Р.Д. , Грант СФА. Первое полногеномное ассоциативное исследование латентного аутоиммунного диабета у взрослых раскрывает новые идеи, связывающие иммунный и метаболический диабет. Уход за диабетом. 2018 ноябрь;41(11):2396-2403. [Бесплатная статья PMC: PMC6196829] [PubMed: 30254083]

26.

Мишра Р., Окерлунд М. , Кусминер Д.Л., Алквист Э., Брэдфилд Дж.П., Чези А., Ходж К.М., Гай В.К., Бриллон, DJ, Пратли Рикелс М.Р., Велла А., Овалле Ф., Харрис Р.И., Меландер О., Варвел С., Хаконарсон Х., Фрогуэль П., Лонсдейл Дж.Т., Маурисио Д., Шлут Н.К., Кхунти К., Гринбаум С.Дж., Идерстраде К.Б., Туоми Т., Войт Б.Ф., Шварц С. , Бём Б.О., Груп Л., Лесли Р.Д., Грант С.Ф.А. Генетическая дискриминация между LADA и детским диабетом типа 1 в MHC. Уход за диабетом. 2020 фев; 43 (2): 418-425. [Бесплатная статья PMC: PMC6971787] [PubMed: 31843946]

27.

Rasouli B, Andersson T, Carlsson PO, Hjort R, Löfvenborg JE, Martinell M, Groop L, Tuomi T, Carlsson S. Серьезные жизненные события и риск латентного аутоиммунный диабет у взрослых (LADA) и диабет 2 типа. Диабет Мед. 2017 сен; 34 (9): 1259-1263. [PubMed: 28632336]

28.

Хьорт Р., Альфредссон Л., Андерссон Т., Карлссон П.О., Гриль В., Груп Л., Мартинелл М., Расули Б., Сторм П., Туоми Т., Карлссон С. Семейная история типа сахарный диабет 1 и 2 типа и риск латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA). Диабет метаб. 2017 декабрь;43(6):536-542. [В паблике: 28669512]

29.

Hjort R, Alfredsson L, Carlsson PO, Groop L, Martinell M, Storm P, Tuomi T, Carlsson S. Низкий вес при рождении связан с повышенным риском LADA и диабета 2 типа: результаты из шведского исследования случай-контроль. Диабетология. 2015 ноябрь;58(11):2525-32. [PubMed: 26208603]

30.

Löfvenborg JE, Andersson T, Carlsson PO, Dorkhan M, Groop L, Martinell M, Tuomi T, Wolk A, Carlsson S. Потребление подслащенных напитков и риск латентного аутоиммунного диабета у взрослые (LADA) и сахарный диабет 2 типа. Евр Дж Эндокринол. 2016 декабрь; 175 (6): 605-614. [В паблике: 27926472]

31.

Monge L, Bruno G, Pinach S, Grassi G, Maghenzani G, Dani F, Pagano G. Клинически ориентированный подход повышает эффективность скрининга латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA) в большая клиническая когорта пациентов с диабетом старше 50 лет. Диабет Мед. 2004 г., май; 21(5):456-9. [PubMed: 15089790]

32.

Фурланос С., Перри С., Штейн М.С., Станкович Дж., Харрисон Л.С., Колман П.Г. Инструмент клинического скрининга выявляет аутоиммунный диабет у взрослых. Уход за диабетом. 2006 май; 29(5): 970-5. [PubMed: 16644622]

33.

Mollo A, Hernandez M, Marsal JR, Esquerda A, Rius F, Blanco-Vaca F, Verdaguer J, Pozzilli P, de Leiva A, Mauricio D., Action LADA 8 Латентный аутоиммунный диабет у взрослых находится между типами 1 и 2: данные взрослых в одном регионе Испании. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Sep;29(6):446-51. [PubMed: 23483713]

34.

Lohmann T, Kellner K, Verlohren HJ, Krug J, Steindorf J, Scherbaum WA, Seissler J. Титр и комбинация ICA и аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты различают два клинически различных типа. латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA). Диабетология. 2001 г., август; 44 (8): 1005-10. [В паблике: 11484077]

35.

Leighton E, Sainsbury CA, Jones GC. Практический обзор тестирования С-пептида при диабете. Диабет Тер. 2017 июнь;8(3):475-487. [Статья бесплатно PMC: PMC5446389] [PubMed: 28484968]

36.

Brophy S, Davies H, Mannan S, Brunt H, Williams R. Вмешательства при латентном аутоиммунном диабете (LADA) у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Sep 07;(9):CD006165. [Бесплатная статья PMC: PMC6486159] [PubMed: 212]

37.

Zhou Z, Li X, Huang G, Peng J, Yang L, Yan X, Wang J. Розиглитазон в сочетании с инсулином сохраняет функцию бета-клеток островков при латентном аутоиммунном диабете (LADA) у взрослых. Diabetes Metab Res Rev. 2005 Mar-Apr; 21(2):203-8. [PubMed: 15386806]

38.

Pieralice S, Pozzilli P. Скрытый аутоиммунный диабет у взрослых: обзор клинических последствий и лечения. Diabetes Metab J. 2018 Dec;42(6):451-464. [Бесплатная статья PMC: PMC6300440] [PubMed: 30565440]

39.

О’Нил К.С., Джонсон Дж.Л., Панак Р.Л. Распознавание и соответствующее лечение латентного аутоиммунного диабета у взрослых. Диабет Спектр. 2016 ноябрь;29(4):249-252. [Бесплатная статья PMC: PMC5111528] [PubMed: 27899877]

40.

Авата Т., Шимада А., Маруяма Т., Оикава Й., Ясукава Н., Курихара С., Мияшита Й., Хатано М., Икегами Й., Мацуда М., Niwa M, Kazama Y, Tanaka S, Kobayashi T. Возможная долгосрочная эффективность ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы-4, при медленно прогрессирующем диабете 1 типа (SPIDDM) на стадии инсулинозависимости: открытая этикетка Рандомизированное контролируемое пилотное исследование (SPAN-S). Диабет Тер. 2017 Октябрь;8(5):1123-1134. [Бесплатная статья PMC: PMC5630555] [PubMed: 28929327]

41.

Zhu LQ, Liu YH, Huang M, Wei H, Liu Z. [Исследование улучшения функции бета-клеток островков у пациентов с латентным аутоиммунным сахарным диабетом у взрослых с помощью интегративной китайской и западной медицины] . Чжунго Чжун Си И Цзе Хэ Цза Чжи. 2004 г., июль; 24 (7): 581-4. [PubMed: 15307692]

42.

Д’Алессио Д.А., Денни А.М., Хермиллер Л.М., Приджеон Р.Л., Мартин Дж.М., Тарп В.Г., Сайлан М.Л., Хе И., Даннинг Б.Е., Фоли Дж.Е., Пратли Р.Э. Лечение ингибитором дипептидилпептидазы-4 вилдаглиптином улучшает функцию островковых клеток натощак у пациентов с диабетом 2 типа. J Clin Endocrinol Metab. 2009 г.Январь; 94 (1): 81-8. [Бесплатная статья PMC: PMC2630874] [PubMed: 18957505]

43.

Pozzilli P, Leslie RD, Peters AL, Buzzetti R, Shankar SS, Milicevic Z, Pavo I, Lebrec J, Martin S, Schloot NC. Лечение дулаглутидом приводит к эффективному гликемическому контролю при латентном аутоиммунном диабете у взрослых (LADA): постфактум анализ исследований AWARD-2, -4 и -5. Сахарный диабет Ожирение Metab. 2018 июнь;20(6):1490-1498. [PubMed: 29377522]

44.

Rapti E, Karras S, Grammatiki M, Mousiolis A, Tsekmekidou X, Potolidis E, Zebekakis P, Danilidis M, Kotsa K. Комбинированное лечение ситаглиптином и витамином D у пациента при латентном аутоиммунном диабете у взрослых. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016; 2016: 150136. [Бесплатная статья PMC: PMC4888610] [PubMed: 27252860]

45.

Li X, Liao L, Yan X, Huang G, Lin J, Lei M, Wang X, Zhou Z. Защитное действие 1-альфа-гидроксивитамина D3 на остаточную функцию бета-клеток у пациентов с латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA). Diabetes Metab Res Rev. 2009 Jul; 25 (5): 411-6. [PubMed: 19488999]

46.

Patoulias D, Manafis A, Mitas C, Avranas K, Lales G, Zografou I, Sambanis C, Karagiannis A. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 и риск диабетического кетоацидоза; от патофизиологии к клинической практике. Сердечно-сосудистые мишени для лечения гематолового расстройства. 2018;18(2):139-146. [PubMed: 29412120]

47.

Ларссон Х. Е., Лернмарк А. Прививка от диабета 1 типа. J Интерн Мед. 2011 июнь; 269 (6): 626-35. [Статья бесплатно PMC: PMC3101273] [PubMed: 21481019]

48.

Мэннинг С.Б., Пуччи А., Баттерхэм Р.Л., Файнер Н. Латентный аутоиммунный диабет у взрослых, представляющий собой «рецидив» диабета после бариатрической операции: клинический случай . Уход за диабетом. 2013 авг;36(8):e120. [Бесплатная статья PMC: PMC3714484] [PubMed: 23881974]

49.

Olsson L, Grill V, Midthjell K, Ahlbom A, Andersson T, Carlsson S. Смертность при аутоиммунном диабете у взрослых связана с плохим гликемическим контролем: результаты исследования HUNT. Уход за диабетом. 2013 Декабрь; 36 (12): 3971-8. [Статья PMC бесплатно: PMC3836133] [PubMed: 24130367]

50.

Перкинс Б.А., Бриль В. Диабетическая невропатия: обзор с акцентом на диагностические методы. Клин Нейрофизиол. 2003 г., июль; 114 (7): 1167-75. [В паблике: 12842711]

51.

Алам У., Езиорска М., Петропулос И.Н., Причард Н., Эдвардс К., Дехгани С., Шринивасан С. , Асгар О., Фердоуси М., Пониракис Г., Маршалл А., Бултон А.Дж.М., Эфрон Н., Малик Р.А. Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) связан с невропатией мелких волокон. Диабет Мед. 2019 сен;36(9):1118-1124. [PubMed: 30575096]

52.

Алам У., Асгар О., Петропулос И.Н., Езиорска М., Фадави Х., Пониракис Г., Маршалл А., Таваколи М., Бултон А.Дж., Эфрон Н., Малик Р.А. Нейропатия мелких волокон у пациентов с латентным аутоиммунным диабетом у взрослых. Уход за диабетом. 2015 июль; 38 (7): e102-3. [Бесплатная статья PMC: PMC4876746] [PubMed: 26106229]

53.

Маддалони Э., Коулман Р.Л., Агбадже О., Буззетти Р., Холман Р.Р. Изменяющийся во времени риск микрососудистых осложнений при латентном аутоиммунном диабете у взрослых по сравнению с диабетом 2 типа у взрослых: постфактум анализ данных проспективного исследования диабета в Великобритании за 30 лет (UKPDS 86). Ланцет Диабет Эндокринол. 2020 март;8(3):206-215. [PubMed: 32032540]

54.

Эрнандес М., Лопес С., Реал Х., Вальс Х., Ортега-Мартинес де Виктория Э., Васкес Ф., Рубинат Э., Гранадо-Касас М., Алонсо Н., Моли Т., Бетриу A, Lecube A, Fernández E, Leslie RD, Mauricio D. Доклинический атеросклероз сонных артерий у пациентов с латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA), диабетом 2 типа и классическим диабетом 1 типа. Сердечно-сосудистый Диабетол. 2017 28 июля; 16 (1): 94. [Бесплатная статья PMC: PMC5532780] [PubMed: 28750634]

55.

Napoli N, Strollo R, Defeudis G, Leto G, Moretti C, Zampetti S, D’Onofrio L, Campagna G, Palermo A , Greto V, Manfrini S, Hawa MI, Leslie RD, Pozzilli P, Buzzetti R., NIRAD (NIRAD 10) и Исследовательские группы Action LADA. Сывороточный склеростин и костный обмен при латентном аутоиммунном диабете у взрослых. J Clin Endocrinol Metab. 2018 01 мая; 103 (5): 1921-1928. [PubMed: 29506222]

Симптомы, лечение, перспективы диабета LADA

Диабет типа 1.5, также называемый латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA), представляет собой состояние, имеющее общие характеристики диабета типа 1 и типа 2.

LADA диагностируется во взрослом возрасте и развивается постепенно, как сахарный диабет 2 типа. Но в отличие от диабета 2 типа, LADA является аутоиммунным заболеванием и необратимым изменением диеты и образа жизни.

Ваши бета-клетки перестают функционировать намного быстрее, если у вас диабет 1,5 типа, чем если у вас диабет 2 типа. По оценкам, 10 процентов людей с диабетом имеют LADA.

Диабет типа 1.5 может быть легко и часто неправильно диагностирован как диабет типа 2. Если у вас нормальный вес, вы ведете активный образ жизни и у вас диагностирован диабет 2 типа, есть вероятность, что у вас на самом деле LADA.

Симптомы диабета типа 1,5 вначале могут быть неясными. Они могут включать:

• частую жажду
• учащенное мочеиспускание, в том числе ночью
• необъяснимую потерю веса
• нарушение зрения и нервное покалывание

При отсутствии лечения диабет 1,5 типа может привести к диабетическому кетоацидозу — состоянию, при котором организм не может использовать сахар в качестве топлива из-за отсутствия инсулина и начинает сжигать жир. При этом образуются кетоны, токсичные для организма.

Чтобы понять, что вызывает диабет 1,5 типа, полезно понять разницу между другими основными типами диабета.

Диабет 1 типа считается аутоиммунным заболеванием, поскольку он возникает в результате разрушения вашим организмом бета-клеток поджелудочной железы. Именно эти клетки помогают вашему организму вырабатывать инсулин, гормон, который позволяет хранить глюкозу (сахар) в организме. Людям с диабетом 1 типа необходимо вводить инсулин, чтобы выжить.

Диабет 2 типа в первую очередь характеризуется сопротивлением организма действию инсулина. Инсулинорезистентность вызывается генетическими факторами и факторами окружающей среды, такими как диета с высоким содержанием углеводов, малоподвижный образ жизни и ожирение. Диабет 2 типа можно контролировать с помощью изменений образа жизни и пероральных препаратов, но многим может также потребоваться инсулин, чтобы держать уровень сахара в крови под контролем.

Диабет типа 1. 5 может быть вызван повреждением поджелудочной железы антителами против клеток, вырабатывающих инсулин. Также могут быть задействованы генетические факторы, такие как семейный анамнез аутоиммунных заболеваний. Когда поджелудочная железа повреждается при диабете 1,5 типа, организм разрушает бета-клетки поджелудочной железы, как и при диабете 1 типа. Если человек с диабетом 1,5 типа также имеет избыточный вес или ожирение, также может присутствовать резистентность к инсулину.

Диабет 1,5 типа возникает во взрослом возрасте, поэтому его часто принимают за диабет 2 типа. Большинство людей с этим типом диабета старше 40 лет, а у некоторых это заболевание может развиться даже в 70 или 80 лет.

Процесс постановки диагноза LADA может занять некоторое время. Часто люди (и врачи) могут предположить, что у них диабет 2 типа, потому что он развился в более позднем возрасте.

Лечение диабета 2 типа, например, метформин, может помочь справиться с симптомами диабета 1,5 типа, пока поджелудочная железа не перестанет вырабатывать инсулин. Именно в этот момент многие узнают, что все время имели дело с LADA. Как правило, прогрессирование потребности в инсулине происходит намного быстрее, чем при диабете 2 типа, а ответ на лекарства для снижения уровня сахара в крови (пероральные гипогликемические препараты) плохой.

Люди с диабетом 1,5 типа, как правило, соответствуют следующим критериям:

• У них нет ожирения.
• Им больше 30 лет на момент постановки диагноза.
• Им не удалось справиться с симптомами диабета с помощью пероральных препаратов или изменения образа жизни и диеты.

Анализы для диагностики любого типа диабета включают:

• анализ уровня глюкозы в плазме крови натощак, который проводится после восьмичасового голодания
• пероральный тест на толерантность к глюкозе, проводимый на основе анализа крови, который проводится после того, как вы голодали в течение восьми часов, через два часа после употребления напитка с высоким содержанием глюкозы ваш уровень сахара в крови без учета того, когда вы в последний раз ели

Ваша кровь также может быть проверена на наличие специфических антител, которые присутствуют, когда тип диабета, который у вас есть, вызван аутоиммунной реакцией в вашем организме.

Диабет типа 1.5 возникает из-за того, что ваш организм не вырабатывает достаточного количества инсулина. Но поскольку его начало постепенное, пероральные препараты для лечения диабета 2 типа могут помочь, по крайней мере, на первых порах, для его лечения.

Люди с диабетом 1,5 типа также могут иметь положительный результат по крайней мере на одно из антител, которые, как правило, имеют люди с диабетом 1 типа. Поскольку ваше тело замедляет выработку инсулина, вам понадобится инсулин как часть вашего лечения. Людям с LADA часто требуется инсулин в течение пяти лет после постановки диагноза.

Лечение инсулином является предпочтительным методом лечения диабета 1,5 типа. Существует множество различных типов инсулина и режимов введения инсулина. Дозировка инсулина, которая вам нужна, может меняться ежедневно, поэтому важно контролировать уровень глюкозы с помощью частого тестирования уровня сахара в крови.

Ожидаемая продолжительность жизни у людей с LADA такая же, как у людей с другими типами диабета. Более высокий уровень сахара в крови в течение длительного периода времени может привести к осложнениям диабета, таким как заболевание почек, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания глаз и невропатия, которые могут неблагоприятно повлиять на прогноз. Но при хорошем контроле уровня сахара в крови многие из этих осложнений можно предотвратить.

В прошлом люди с диабетом 1 типа имели более короткую продолжительность жизни. Но улучшенные методы лечения диабета меняют эту статистику. При хорошем контроле уровня сахара в крови возможна нормальная продолжительность жизни.

Некоторые эксперты считают, что лечение инсулином с самого начала постановки диагноза может помочь сохранить функцию бета-клеток. Если это правда, очень важно как можно скорее поставить правильный диагноз.

Что касается осложнений, которые могут повлиять на прогноз, заболевания щитовидной железы чаще встречаются у людей с LADA, чем у людей с диабетом 2 типа. Люди с диабетом, который плохо лечится, как правило, медленнее заживают от ран и более склонны к развитию инфекций.

В настоящее время нет способа предотвратить диабет 1,5 типа. Как и при диабете 1 типа, в развитии этого состояния играют роль генетические факторы. Ранняя правильная диагностика и лечение симптомов — лучший способ избежать осложнений диабета 1,5 типа.

Что такое LADA? Диабет 1 типа с началом у взрослых

Вначале существовало два типа диабета: ювенильный и взрослый.

Но имена были выбраны неудачно. Во-первых, они на самом деле могут относиться к разным заболеваниям. Во-вторых, любой из них может произойти в любом возрасте.

То есть диабет 1 типа (СД1) — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система по ошибке убивает клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, природный регулятор уровня сахара в крови. Диабет 2 типа (СД2) — это состояние «резистентности к инсулину», при котором организм все еще вырабатывает инсулин, но не может его правильно обрабатывать.

Когда-то считалось, что СД1 развивается только у детей, поэтому его называли «юношеским диабетом». Но в последние годы стало ясно и становится все более распространенным, что взрослые всех возрастов также заболевают аутоиммунным типом диабета.

Это стало известно как LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых), но этот термин вызывает споры.

Хотя диагноз инсулинозависимого диабета у взрослых, безусловно, не является новым явлением, и даже дебаты по поводу LADA продолжаются уже несколько лет, удивительно то, что только в 2021 году международное консенсусное заявление материализовалось признание T1D у взрослых и призыв к большему признанию его существования сообществом, занимающимся лечением диабета.

Сначала немного истории. Давным-давно был «сахарный диабет». Это произошло от греческого слова «диабет», означающего сифон, проходить через, и латинского слова mellitus, означающего медовый или сладкий. В конечном итоге это изменилось на инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) и не-ИЗСД или (ИНСД). Они в значительной степени пришли с различиями между «юношеским диабетом», который требует инсулина после диагностики, и «взрослым диабетом», который рассматривается как тип, который не требует инсулина.

Затем, в 1979 году, группа экспертов предприняла целую попытку переименования, и термины были заменены нашими современными обозначениями типа 1 и типа 2. Гестационный диабет был добавлен для описания иногда временного типа диабета, диагностированного во время беременности, и эксперты думали, что у них есть все основания.

Но тут возникла проблема.

Некоторые люди, у которых развился аутоиммунный T1D, особенно во взрослом возрасте, были… другими. Болезнь не подчинялась «нормальным» правилам, которые были известны большинству медицинского сообщества. В частности, у взрослых с этим медленным течением СД1 может пройти много месяцев, а иногда и лет, прежде чем нужно будет начать введение инсулина. Так что в конце концов в середине 1980-х исследовательское сообщество придумало термин LADA.

Хотя многие взрослые люди с начальным диабетом (PWD) в настоящее время идентифицируют себя как LADA, этот диагноз не является официально признанным и не является общепринятым. Ведущие медицинские организации, которые не используют или не признают этот термин, включают Американскую диабетическую ассоциацию (ADA), Американскую ассоциацию клинических эндокринологов, Американский колледж эндокринологов, Всемирную организацию здравоохранения, Центры по контролю и профилактике заболеваний и Национальные институты здравоохранения.

Так что же это вообще такое? Почему этот термин до сих пор используется и как он определяется?

На самом деле, единственной профессиональной диабетической организацией, которая официально признает LADA, является Общество иммунологии диабета, которое предлагает определение, сводящееся к следующему:

• диагноз аутоиммунного диабета у человека в возрасте 30 лет и старше любые антитела к островковым клеткам
• инсулин не требуется как минимум в течение 6 месяцев

Но все не так просто. Во-первых, отличительное медленное начало LADA также иногда наблюдается у людей моложе 30 лет. А некоторые пациенты старше 30 лет могут обходиться без инсулина дольше, чем «типичные» инсулины типа 1, но в конечном итоге нуждаются в нем менее чем через 6 месяцев.

Короче говоря, линии здесь нечеткие. Многие эксперты считают, что LADA — это заболевание, отличное от T1D, в то время как другие говорят, что это просто еще одна разновидность того же состояния; третьи все еще считают, что лейбл LADA следует вообще выбросить.

Итальянские доктора. Паоло Поццелли и Умберто Ди Марио, написав ранний комментарий о LADA в журнале Diabetes Care, сказали: «Этот термин широко использовался в последние несколько лет применительно к аутоиммунным формам диабета, изначально не требующим инсулина. Теперь ясно, что диабет у этих пациентов не является латентным и не ограничивается взрослыми».

Тем не менее, другие исследователи призывают к уточнению или другому определению, включая ADASP, что означает «аутоиммунный диабет у взрослых с медленно прогрессирующей недостаточностью бета-клеток». Это полный рот.

Вдобавок к этим научным спорам по поводу LADA, этот термин создает серьезную проблему для клиницистов и, что более важно, для пациентов. Поскольку LADA не помещается аккуратно в обувную коробку, многим пациентам с LADA (или как вы там это называете) ставят неправильный диагноз и неправильно лечат.

Поскольку эта разновидность аутоиммунного диабета обычно поражает пожилых людей, которые иногда имеют более тяжелый вес, развиваются медленнее, чем традиционный СД1, и часто сначала реагируют на пероральные препараты, его часто ошибочно принимают за диабет 2 типа, что приводит к неадекватной терапии, особенно отсроченной терапии. начало введения инсулина.

Напрашивается вопрос: как диагностируется LADA? И что нужно знать людям, у которых диагностирован диабет?

В большинстве случаев, когда у взрослого человека обнаруживается повышенный уровень сахара в крови и у него нет метаболического кризиса, предполагается, что у него СД2, и лечение продолжается соответствующим образом. Только когда лечение начинает не срабатывать, как правило, в период от 6 месяцев до нескольких лет, предпринимается более глубокое погружение и обнаруживается истинная природа диабета — аутоиммунная атака.

Однако у некоторых взрослых начало аутоиммунного диабета более драматично и очевидно. Он проявляется точно так же, как T1D проявляется у молодых людей: приступами непрекращающейся жажды, частым мочеиспусканием, быстрой потерей веса, усталостью и нечеткостью зрения.

Технически формальный диагноз LADA должен включать тесты на антитела к инсулину, но в отсутствие каких-либо диагностических критериев для LADA это редко делается в окопах.

Между тем, как и все, что касается LADA, эксперты спорят о том, сколько времени она кипит под поверхностью, прежде чем появится на свет, а некоторые врачи утверждают, что это может быть целых 15 лет.

LADA вызывается разрушением иммунной системой бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. Однако, в отличие от T1D, это разрушение является несколько медленным процессом. Для некоторых пациентов пероральные препараты или очень небольшое количество инсулина могут быть эффективны в течение некоторого времени.

Другими словами, люди с LADA, как правило, испытывают длительную «фазу медового месяца» диабета, при которой сохраняется некоторая остаточная функция бета-клеток, и они могут достичь нормального или почти нормального уровня сахара в крови, принимая лишь минимальное количество инсулина.

Но конечный результат ЛАДА и СД1 один и тот же: полная зависимость от внешнего инсулина. И, как и другие формы диабета, теперь ясно, что LADA может возникнуть в любом возрасте.

Насколько это распространено? Недавние исследования показывают, что на LADA может приходиться до 12 процентов всех случаев диабета у взрослого населения. «Более того, — пишут авторы, — от 4 до 14 процентов пациентов с диагнозом СД2 являются положительными на ассоциированные с СД1 аутоантитела, которые являются диагностическими для LADA… По этой причине при диагностике диабета во взрослом возрасте диагноз LADA всегда должен быть считается.»

Ученые знают, что диабет 1 типа (аутоиммунный) включает в себя наследственную предрасположенность к развитию заболевания, и если член семьи болеет (или имел) диабет 1 типа, вы подвергаетесь более высокому риску. Если оба родителя имеют (или имели) тип 1, вероятность того, что у их ребенка разовьется тип 1, выше, чем если бы только один родитель имел (или имел) его.

Но они точно не знают, как это передается. Широкомасштабное общенациональное исследование под названием TrialNet изучает это с 2000 года.

Некоторые пациенты, врачи и исследователи называют LADA диабетом типа 1,5, еще одним неофициальным термином для «позднего» аутоиммунного диабета у взрослых. Это еще более осложняется тем фактом, что редкую генетическую форму диабета, называемую MODY, также иногда называют типом 1,5.

Суть в том, что все взрослые, которым для выживания требуется инсулин, будут иметь одинаковые варианты лечения и столкнутся с одинаковыми рисками для здоровья, известными как «осложнения» диабета.

Единственная реальная разница заключается в прогрессировании болезни, которая начинается позже у тех, кто диагностирован в более позднем возрасте. Поскольку диабет является прогрессирующим заболеванием, всем пациентам, как правило, со временем необходимо увеличивать дозы инсулина (или других лекарств).

Как и все формы диабета, лекарство от LADA остается неуловимым, и даже правильный курс лечения остается спорным.

К счастью, в октябре 2021 года ADA и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) выпустили совместное заявление, в котором рассматриваются важные темы как для T1D, так и для LADA:

обучение самоконтролю и образ жизни

мониторинг уровня глюкозы

инсулинотерапия

гипогликемия

психосоциальная помощь

диабетический кетоацидоз (ДКА)

трансплантация поджелудочной железы/трансплантация островковых клеток

дополнительные методы лечения

особые группы населения (беременные, пожилые, госпитализированные)

неотложная помощь и перспективы на будущее

взрослых с [аутоиммунным] диабетом», — сказал д-р Ричард Холт, профессор диабета и эндокринологии Саутгемптонского университета, представляя консенсусное заявление на конференции EASD 2021.

Основным лечением, конечно же, является инсулин, но время начала введения инсулина проблематично. Если начать слишком рано, пациент будет испытывать сильную гипогликемию (тяжелый низкий уровень сахара в крови). Если начать слишком поздно, возрастает риск осложнений. В отличие от других форм диабета, здесь нет терапевтических указаний или алгоритмов лечения от профессиональных организаций. Врачи должны с этим смириться.

Тем временем исследователи изучают, какие будущие методы лечения могут быть использованы для продления и без того продолжительного (относительно говоря) безинсулинового «медового месяца», который является общепринятой отличительной чертой так называемой LADA.

Одной из компаний, работающих в этой области, является Diamyd Medical, которая разрабатывает вакцину для продления периода медового месяца, когда инсулин не нужен (или почти не нужен). Он все еще находится на стадии изучения, поэтому пройдет некоторое время, прежде чем его можно будет использовать в клинической практике.

«Мы знаем о многочисленных и быстрых достижениях в диагностике и лечении диабета 1 типа… Однако, несмотря на эти достижения, также растет признание психосоциального бремени жизни с диабетом 1 типа», — отметил Холт, добавив что в этом направлении необходимо проделать гораздо больше работы.

Любой диагноз диабета сигнализирует о серьезных изменениях в образе жизни, и это не является исключением для людей с LADA, которые обычно возникают в молодом и среднем взрослом возрасте, когда люди уже устоялись.

Одно из преимуществ постановки диагноза во взрослом возрасте, а не в детстве, заключается в том, что негативные осложнения для здоровья развиваются быстрее. Но необходима внезапная корректировка образа жизни и психосоциальные последствия диагноза аутоиммунной формы диабета в более позднем возрасте.

Некоторые описывают это как «кризис идентичности», который может вызвать замешательство, печаль и гнев. Другие описывают оплакивание потери свободы так, как те, у кого в детстве был диагностирован тип 1, никогда не знали.

Открытое общение с близкими, а также личная и онлайн-поддержка со стороны сверстников, также живущих с диабетом, являются ключевыми факторами.

Существует много исследований LADA, но большая их часть сосредоточена на том, насколько размыты границы между T1D и LADA. Между тем, большая часть профессиональной литературы посвящена тому, как следует определять ярлык и должен ли он вообще существовать.

«(LADA), вероятно, имеет свою собственную генетику и аутоиммунитет к ней, совпадение с «классическим» типом 1 и даже, возможно, с типом 2… Но в настоящее время определения менее важны, чем лечение, которое проводится инсулином, как «классический» тип 1», — говорит доктор Энн Питерс, директор клинических программ диабета в Университете Южной Калифорнии. «Поэтому клинически мы должны меньше заботиться об имени и больше о пациенте в целом».

S ee также, руководство DiabetesMine «Диабет 1 типа, впервые диагностированный: что нужно знать».

Доза доктора Э: LADA — Целая Lada ставит неверные диагнозы

Стив Эдельман, доктор медицинских наук, 9 июля 2020 г.

LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых) отличается от «традиционного» диагноза диабета 1-го типа, поскольку потеря бета-клеток поджелудочной железы происходит медленнее, поэтому многие врачи изначально ошибочно диагностируют его как диабет 2-го типа. Д-р Эдельман и д-р Петтус объясняют стадии LADA, на что обратить внимание, какие анализы могут подтвердить диагноз 1 типа и как приспособиться к естественному прогрессированию заболевания.

 

Транскрипция видео:

Стив: Привет, народ! Я здесь с моим хорошим другом и коллегой Джереми Петтусом. Сегодня мы поговорим о LADA. Не мелодия — ла-да-ла-да-ла-да — мы говорим о латентном аутоиммунном диабете у взрослых. В основном это когда вы заболеваете диабетом 1 типа в более позднем возрасте. Он проявляется совсем по-другому, и я скажу это, если кто-то из опекунов наблюдает, что это самый упущенный диагноз при диабете. Я знаю многих из вас, у кого есть LADA, когда вам поставили диагноз, вы были разочарованы, потому что когда вам поставили диагноз, они просто сказали: «О, у вас тип 2», и прошли годы, прежде чем вам поставили правильный диагноз.

Джереми: Вы знаете, мы проводим эти конференции TCOYD по всему миру, и это одна из самых распространенных вещей, которые всплывают. Люди говорят: «Я заболел диабетом 1 типа в 40 лет, некоторые говорят, что у меня ЛАДА, что у меня?» На самом деле это просто диабет 1 типа во взрослом возрасте. Мы даем ей это причудливое название LADA, потому что она немного другая. Но некоторые из важных отличий заключаются в следующем. Я заболел диабетом, когда мне было 15, Стив заболел, когда ему было 15, он появляется, как тонна кирпичей, вы действительно заболеваете, вы переходите в ДКА, и довольно сложно не заметить этот диагноз. Вы маленький ребенок, у вас диабет, и вы посещаете педиатра, который очень привык видеть эту презентацию, и он или она диагностирует у вас диабет 1 типа, и вы уже в пути.

Когда вы получаете это, когда вам 30, 40, 50 … это может как бы тлеть, так что ваш сахар в крови повышается, но вы не очень больны, и тогда вы идете к взрослому врачу (не к педиатру, который привыкли видеть тип 1), и они диагностируют у вас диабет типа 2 и, возможно, назначат вам метформин или какие-то лекарства, которые не будут работать, потому что у вас нет диабета типа 2, и людям могут потребоваться годы, чтобы получить правильный диагноз.

Стив: Знаете, таких специалистов по диабету, как мы, очень расстраивает постоянное наблюдение этого. Взрослый = тип 2, а ребенок = тип 1. Эти люди не похожи на людей с типом 2. Люди с типом 2 действительно имеют склонность к абдоминальному ожирению. У них высокий уровень триглицеридов, низкий уровень ЛПВП, у них есть семейная история диабета 2 типа. Вы видите людей, которым поставили диагноз LADA, и они худенькие минни, у них нет семейного анамнеза, у них уровень холестерина в норме, нет высокого кровяного давления, и врач говорит: «Тебе лучше сесть на диету», потому что это все они привыкли учить, и это очень расстраивает. Как сказал Джереми, потеря бета-клеток поджелудочной железы происходит медленнее, поэтому вы не сгораете и не сгораете, как это было в 15 лет9.0005

Джереми: Итак, чтобы поставить диагноз, вам нужно обратиться к врачу, и он может проверить антитела к GAD, а это маркер того, что у вас есть какой-то аутоиммунитет. Это действительно может помочь поставить диагноз, что это тип 1, а не тип 2. Они также могут проверить что-то, называемое С-пептидом, который является мерой того, сколько инсулина вырабатывает ваш организм. Если у вас диабет 1 типа, это будет очень низко.

Еще один важный момент, на который я хочу обратить внимание, это то, что иногда при диабете 2 типа очень часто люди со временем переходят на инсулин и говорят, что «перешли» в диабет 1 типа, но это неправда. Просто у вас какое-то время был диабет 2 типа, и теперь вам нужен инсулин. Но дело не в том, что у вас «диабет 1 типа».

Стив: Чего ожидать людям с LADA? Каков прогресс и как их терапия обычно меняется с течением времени? В начале иногда им может понадобиться всего одна инъекция базального инсулина, а иногда они какое-то время остаются на пероральных препаратах.

Джереми: Я думаю, хорошая новость в том, что он тлеет, и у вас есть больше времени, чтобы вникнуть в него. Плохая новость заключается в том, что это также может испортить вам настроение. Со временем уровень сахара в крови начинает подскакивать, и вы начинаете думать: что я делаю не так, теперь мне нужно добавить инсулин перед едой , но это просто прогрессирование болезни. Это сильно отличается от того, когда вы и я получили его, и мы просто должны были быть на инсулине, и мы знали концерт с самого начала. У вас, LADA, есть то преимущество, что вы все еще вырабатываете инсулин, поэтому вам может сойти с рук базальная инъекция, но в конечном итоге эти бета-клетки будут убиты, и в конечном итоге вам придется пройти полную терапию типа 1. И со временем становится все труднее контролировать уровень сахара в крови.

Стив : Думаю, это важно для ожиданий. Вы знаете, очень приятно иметь LADA, потому что у вас есть пара лет, чтобы привыкнуть жить с типом 1, прежде чем вам придется перейти на помпу или режим многократных ежедневных инъекций. Какой прогноз у этих людей?

Джереми: Ну, все зависит от обстоятельств. Если вы LADA и не заботитесь о себе, а ваш A1c падает до 15, конечно, у вас будут осложнения. Но я склонен думать, что LADA, как правило, работают лучше, потому что вы получили его, когда вам было 35, а не 5, так что это 30 дополнительных лет, когда у вас был нормальный контроль сахара в крови, так что у вас есть эта взлетно-посадочная полоса. И когда вам поставили диагноз, вы все еще вырабатываете инсулин, и у вас все еще лучше уровень сахара в крови, поэтому люди, по моему опыту, менее склонны к осложнениям.

Стив: В заключение, проводятся ли какие-либо исследования с участием людей, у которых довольно хорошо функционируют бета-клетки и уровень сахара в крови у которых не так уж и плох (хотя они медленно растут), чтобы предотвратить их прогрессирование?

Джереми: Итак, для людей, подверженных риску развития диабета 1 типа, есть программа TrialNet, в которую люди могут зарегистрироваться для проверки родственников. Если у вас диабет 1 типа и вы хотите узнать, подвержены ли риску его развития ваш брат, сестра или дети, вы можете обратиться к ним. Но что вы можете сделать для людей, у которых впервые диагностирован диабет, скажем, в возрасте 30 лет, и у вас только что развился диабет 1 типа, чтобы сохранить оставшиеся клетки пари? Проводится множество различных клинических испытаний, в основном иммунотерапии, лекарств, чтобы попытаться остановить это заболевание. На сегодняшний день у нас нет ничего, что доказало бы свою эффективность, но в разработке есть некоторые вещи, которые выглядят многообещающе.

Стив: Следите за TrialNet, и у JDRF также есть хороший исследовательский сайт. Большое спасибо за то, что пришли на шоу, Джереми.

Джереми: Нет проблем, мне понравилось.

Рандомизированное контролируемое проспективное исследование с параллельными группами для изучения клинической эффективности раннего лечения инсулином у взрослых пациентов с латентным аутоиммунным диабетом | BMC Endocrine Disorders

Цели и задачи

Сравнить эффективность схем лечения диабета 1 типа по сравнению со схемами лечения диабета 2 типа по LADA.

Основные цели

Изучить влияние стандартного лечения диабета 1-го типа (инсулинотерапия [NovoMix 30]) по сравнению со стандартным лечением диабета 2-го типа (таблетки) на (1) изменение уровня С-пептида в сыворотке натощак более 24 мес и (2) изменение уровня HbA1c за 24 мес у пациентов с LADA.

Дополнительные цели

Оценить влияние стандартного лечения типа 1 (инсулин) на среднее количество раз, когда уровень глюкозы в плазме крови натощак превышает 8 ммоль/л (141 мг/дл), качество жизни [ADDQol [12]] , доля пациентов с инсулинозависимостью (судя по уровню пептида С ниже 0,38 нг/мл [13]), уровень антител к ГАД, HOMA, гипогликемические события (особенно гипогликемические события), вес/артериальное давление/общий холестерин и маркеры воспаления в LADA пациентов по сравнению со стандартным лечением сахарного диабета 2 типа.

Дизайн

Это исследование представляет собой многоцентровое открытое проспективное рандомизированное исследование с параллельными группами. Участники набираются у своего практикующего врача первичной медико-санитарной помощи после обычного теста на антитела к GAD. Их наблюдают в центрах вторичной помощи в 3 центрах Уэльса (Суонси, Кармартеншир и Кардифф). Протокол был одобрен Многоцентровым комитетом по этике исследований Уэльса. Каждый привлеченный субъект должен подписать форму согласия и дать свое согласие на рандомизацию.

Вмешательство

Инсулиновая группа: Пациентам будут даны рекомендации по диете, физическим упражнениям и образу жизни, и им будет назначен НовоМикс 30, одна доза 6 ЕД вечером/основным приемом пищи. Дозу корректируют с шагом 2–6 ЕД в зависимости от уровня глюкозы натощак [см. рис. 1]. Когда общая доза составит 16 ЕД, пациент будет начинать с 4 ЕД во время завтрака и продолжать прием по 16 ЕД во время ужина. При необходимости дозу для завтрака и/или ужина корректируют с шагом 2–6 ЕД в зависимости от уровня глюкозы натощак и/или перед ужином. [См. рис. 1 ниже]. Пациенту необходимо вести ежедневный дневник принимаемых доз инсулина.

Рисунок 1

Лечение инсулином.

Изображение в полный размер

Все пациенты проходят осмотр у диетолога до начала лечения инсулином. С пациентами будут связываться по телефону еженедельно в первый месяц, раз в две недели во второй месяц и один раз в месяц после этого. Пациенты будут контролировать уровень глюкозы в крови два раза в день в течение 3 дней в неделю.

Кронштейн для планшета:

[Рис. 2] Шаг 1

Рис. 2

Стандартный лечебный кронштейн.

Полноразмерное изображение

Пациенту, не получавшему лечения таблетками, будет предоставлено 3-месячное пробное изменение образа жизни, включая рекомендации по диете, физическим упражнениям и курению. Если уровень HbA1 _c остается на уровне 7% или выше, пациент перейдет к этапу 2. Пациенты будут переведены на этап 2, если их лечащий врач уже назначал им метформин (количество таблеток с метформином, рекомендованное врачом общей практики) или препараты сульфонилмочевины или если их исходный уровень HbA1 _c превышает 8% (пациенты будут начинать с одной таблетки 500 мг в день). Это означает, что сульфонилмочевина будет прекращена у всех пациентов. Пациенты на этапе 1 будут переведены на этап 2 до 3-месячного периода, если они уже соблюдали диету в течение 3 месяцев до начала исследования И во время телефонного контакта сообщают о симптомах (жажда, утомляемость, полиурия) и плохом самочувствии. В этих случаях пациенты могут быть приглашены в клинику до 3-месячного периода для введения метформина.

Шаг 2

Модификация образа жизни и метформин. Если у пациента HbA1 _c составляет 7–7,5%, его начинают с 500 мг × 1 раз в день в течение следующих 3 месяцев. Если HbA1 _c составляет 7,6%–8,0%, они должны начать первую неделю с 500 мг × 1 день, а затем в течение оставшегося периода трех месяцев будут принимать 500 мг × 2 дня. Если HbA1 _c выше 8,0%, пациент будет принимать 500 мг × 3 раза в день. Это будет титроваться со скоростью 500 мг × 1 в течение первой недели, 500 мг × 2 в течение второй недели и 500 мг × 3 в оставшееся время 3-месячного периода. Если он не переносит метформин, участнику будет назначен Глюкофаж SR, а если он не перенесет его, он перейдет к шагу 3. Если HbA1 _c остается на уровне 7% или выше, тогда те, кто принимает 1 таблетку в день, будут переведены на 2 таблетки в день, те, кто принимает 2 таблетки в день, будут переведены на 3 таблетки в день, те, кто принимает 3 таблетки в день, будут переведены на максимальная доза 2 г в день. Если через 3 месяца HbA1 _c превышает 7% даже при максимальной дозе, перейдите к шагу 3. Если во время телефонного контакта пациент сообщает о симптомах, их можно увеличить. Таким образом, у пациентов будет оцениваться уровень HbA1c каждые 3 месяца, и им будет назначена соответствующая титрация.

Шаг 3

Модификация образа жизни и глитазон [росиглитазон]. Пациентам с уровнем HbA1 _c 7% или выше будет назначаться 4 мг один раз в день в течение 3 месяцев. Если по прошествии 3 месяцев HbA1 _c остается на уровне 7% или выше, титруйте до максимальной дозы 4 мг два раза в день с метформином или без него. Если HbA1 _c остается на уровне 7% или выше в течение дополнительных 3 месяцев, перейдите к шагу 4. Таким образом, при непереносимости метформина будет использоваться монотерапия глитазоном, в противном случае к метформину будет добавлен глитазон (в соответствии со стандартной практикой). Перед началом лечения розиглитазоном будет проведен повторный сбор анамнеза с особым акцентом на сердечно-сосудистые заболевания. Если у пациентов в анамнезе есть сердечно-сосудистые заболевания (определяемые как ИБС, ЗЗЗ), им не будет назначаться розиглитазон, а сразу перейдут к этапу 4 (инсулин) . Пациенты, получающие розиглитазон, будут контролироваться с помощью формы побочных явлений на наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, особенно на боль в груди и одышку. Любые нежелательные явления, указывающие на заболевание сердца, приведут к прекращению приема росиглитазона и переходу пациента к шагу 4.

Этап 4

Модификация образа жизни и инсулинотерапия (пероральные препараты будут прекращены). Титрование будет основываться на уровне глюкозы в крови натощак (как показано на рисунке 1). Начало введения инсулина будет таким же, как и для инсулиновой группы, и будет следовать протоколу, подробно описанному выше.

Всем пациентам, принимающим таблетки, будет предложено вести дневник ежедневного приема лекарств и еженедельно записывать уровень глюкозы в крови.

Обо всех изменениях в лекарствах будет сообщено лечащему врачу пациента.

Исследуемая популяция и критерии включения/исключения

Субъекты набираются из числа лечащих врачей, если у них диагностирован диабет с результатом определения антител к ГТР 101 единицы ВОЗ или более.

Критерии включения

1. Мужчина, нефертильная женщина (т. е. в постменопаузе, после гистерэктомии или стерилизованная путем перевязки маточных труб) или женщина детородного возраста, использующая одобренный с медицинской точки зрения метод контроля рождаемости.

2. Диагноз: сахарный диабет по классификации ВОЗ.

3. Положительный результат теста на антитела к ГТР составляет 101 единиц ВОЗ или более в двух отдельных случаях.

4. Возраст 18 +

5. Пациент не начал принимать инсулин в течение 1 месяца после постановки диагноза

6. Письменное информированное согласие на участие в исследовании.

7. Способность выполнять все требования к обучению.

Критерии исключения

1. Беременные или кормящие женщины и женщины, планирующие беременность или кормление грудью в ходе исследования.

2. В анамнезе:

▪ Диабет, возникший в результате повреждения поджелудочной железы, или вторичные формы диабета, например, синдром Кушинга и акромегалия.

▪ Острые метаболические диабетические осложнения, такие как кетоацидоз или гиперосмолярное состояние (кома) в течение последних 6 месяцев

3. Острые инфекции, которые могут повлиять на контроль уровня глюкозы в крови в течение 4 недель до посещения 1.

4. Злокачественные новообразования, включая лейкемию и лимфома (не включая базальноклеточный рак кожи) в течение последних 5 лет.

5. У пациента имеется известный иммунодефицит вследствие какого-либо заболевания или состояние, связанное с иммунодефицитом.

6. Пациент получает иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты, цитостатическую терапию или любые лекарства, которые, по мнению исследователя, могут помешать исследованию.

7. Любая из следующих существенных лабораторных аномалий:

• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, как определено, с предшествующей трансплантацией почки или в настоящее время находящимся на почечном диализе или со СКФ < 30.

• Клинически значимые лабораторные отклонения, подтвержденные повторным измерением, которые могут помешать оценке безопасности и/или эффективности исследуемого препарата, за исключением гипергликемии и глюкозурии на визите 1.

• Тяжелая кетонурия (+++ в моче тест палочками; ++ при повторном тесте мочи палочками).

8. Пациент известен или подозревается в злоупотреблении наркотиками.

9. У больного хронический гепатит или цирроз печени или любое другое хроническое заболевание печени.

10. Известно, что у пациента положительный результат теста на антигены гепатита В или антитела к гепатиту С

11. Известно, что у пациента положительный результат теста на антитела к ВИЧ.

12. У пациента имеются серьезные заболевания или состояния, включая психические расстройства и злоупотребление психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на реакцию пациента на лечение или его способность завершить исследование.

13. У больного хроническое заболевание крови.

14. У пациента была сильная кровопотеря (≥ 400 мл, например, при сдаче крови) в течение 2 месяцев до первого приема исследуемого препарата.

15. У больного известна пролиферативная ретинопатия.

16. У больного сердечная недостаточность 3–4 стадии.

17. Пациент участвует в другом исследовании, которое может повлиять на результаты этого исследования.

Выведенный из исследования

Пациент считается выбывшим из исследования, если он полностью выбывает из исследования, т. е.:

— Переехать и не сообщать новый адрес или контактный номер

— Пропустить более 3 посещений, не связавшись с учебным центром.

— Умереть

Однако, если они прекратят лечение, но продолжат участвовать в сборе данных, они не будут считаться прекратившими лечение, т.е.:

— Желают изменить терапию по личным причинам, но посещают завершающий визит.

— Серьезное нежелательное явление, которое, по медицинскому заключению исследователя участка и в интересах субъекта, является основанием для прекращения исследования, но посещение посещения для прекращения.

— Отозвать согласие, но дать согласие на использование данных, собранных на сегодняшний день.

— Развить сопутствующее заболевание, указанное в критериях исключения, но посетить заключительный визит.

Если пациент досрочно прекращает участие в исследовании в любое время после включения в исследование, следует предпринять попытки провести завершающий последний визит, во время которого будут выполнены все оценки, перечисленные для последнего визита.

Причина досрочного прекращения и, если применимо, последний визит будут задокументированы.

Последующая процедура

Пациентов осматривают для скринингового визита, во время которого их просят дать согласие и пройти базовые тесты в отношении критериев включения/исключения. Они возвращаются через 2 недели для рандомизации, после чего за ними наблюдают каждые 3 месяца. [См. рис. 3]

Рис. 3

График посещений.

Полноразмерное изображение

План анализа

Статистическая оценка будет выполнена с использованием SPSS. Будут перечислены все данные и предоставлены сводные таблицы испытаний. Сводная статистика будет представлена ​​по группам.

Первичный анализ будет направлен на изучение анализа (1) среднего изменения уровня пептида С в конце исследования в обеих группах и (2) среднего изменения уровня HbA1c в конце исследования в обеих группах. группы. Модель линейной регрессии будет использоваться для изучения влияния исходного уровня ГТР, возраста, пола и исходного уровня C-пептида натощак или уровня HbA1c в качестве ковариации и срока лечения на изменение уровней HbA1c и C-пептида. Кроме того, будет выполнен анализ повторных измерений (площадь под кривой, максимум минус минимум, время до максимума, время до минимума и наклон) для C-пептида и HbA1c. Дисперсионный анализ для повторных измерений используется, когда переменные имеют нормальное распределение. В противном случае будут использоваться логарифмические преобразования или непараметрические тесты.

Данные будут собираться медсестрами-исследователями под медицинским наблюдением профессора Стивена Бэйна и доктора Джеффри Стивенса и контролироваться координатором испытаний. Анализ будет выполнять доктор Вай-Йи Чунг, который не будет знать группу лечения до тех пор, пока весь анализ не будет завершен и интерпретирован. Оператор CONSORT будет сопровождаться и использоваться для сообщения результатов.

Вторичный анализ будет включать: Анализ намерения лечить:

(1) Среднее изменение уровня С-пептида натощак в группе инсулина по сравнению с контрольной группой (лучший альтернативный уход) через 12 месяцев.

(2) Среднее изменение уровня HbA1c в группе инсулина по сравнению с группой стандартного лечения через 12 месяцев. Данные будут представлены только с использованием доверительных интервалов.

(4) Качество жизни в группах инсулинотерапии по сравнению со стандартной терапией

(5) Количество случаев повышения уровня глюкозы натощак выше 8 в группе инсулинотерапии по сравнению со стандартной терапией.

(6) Доля пациентов с уровнем С-пептида ниже 0,38 нг/мл в начале исследования, через 12 и 24 месяца.

(7) Уровень маркеров воспаления в группе инсулина по сравнению со стандартной терапией

(8) Уровни инсулина при ГТР по сравнению со стандартной терапией

(9) Эпизоды нежелательных явлений в группах инсулинотерапии по сравнению со стандартной терапией

(10) Прибавка в весе с точки зрения ИМТ и соотношения талия/бедра в обеих группах

( 11) HOMA или резистентность к инсулину в обеих группах

Мы будем использовать двусторонние тесты и доверительные интервалы для всех сравнений.

Обработка отсутствующих и неполных данных

Данные могут отсутствовать или не отсутствовать случайным образом. Мы сравним пациентов с полными и отсутствующими данными по полу, возрасту и метаболическому контролю (HbA1c), чтобы проверить, отсутствуют ли данные случайно.

Если данные случайно отсутствуют и участник не посещает контрольные визиты, в качестве окончательного значения будет использоваться последний зарегистрированный показатель. В тех случаях, когда лабораторные данные отсутствуют, мы попытаемся получить значения из лабораторных записей участников, предоставленных их врачам общей практики (используя их номер NHS в диагностической лаборатории), если только они активно не отозвали свое согласие на просмотр их записей врачей общей практики.

Если данные отсутствуют неслучайным образом, мы сравним «наихудший» случай (высокий уровень HbA1c и низкий уровень c-пептида) и «лучший» случай (нормальный уровень HbA1c и нормальный уровень c-пептида), чтобы оценить доверительные интервалы для окончательный анализ.

Размер выборки

В исследовании, проведенном в Китае [14], изучались уровни С-пептида натощак в течение 12 месяцев, средняя разница в уровне С-пептида через 12 месяцев составила 0,18 нмоль/л (станд. отклонение: 0,5 нмоль/л) между инсулином и инсулином. по сравнению с группами SU. Чтобы найти разницу в 0,7% в среднем уровне HbA1c (стандартное отклонение = 1,5%), нам потребуется 97 поддающихся анализу людей в группах инсулина и стандартного лечения (мощность 90%, значимость = 5%). Это позволит обнаружить среднюю разницу в 0,2 нмоль/л в C-пептиде натощак. Поскольку расчет мощности основан на пациентах в Китае, мы пересчитаем размер выборки на основе стандартного отклонения первых 30 пациентов, набранных в нашем исследовании. Мы изучим стандартное отклонение HbA1c и C-пептида натощак у всех 30 пациентов через 3 месяца (независимо от лечения), чтобы переоценить размер выборки, предполагая разницу в 0,7% в HbA1c и 0,2 нмоль/л в С-пептид натощак.

Процедура рандомизации

WYC предоставит SB последовательность рандомизации из компьютерной программы рандомизации [15]. Клиническая медсестра (KR) осмотрит пациентов и зарегистрирует их данные в регистрационной базе данных, прежде чем искать их случайным образом в SB.

Процедура рандомизации: Последовательность рандомизации будет определяться компьютерной программой рандомизации [15]

Долгий и извилистый путь к пониманию латентного аутоиммунного диа… : Китайский медицинский журнал

Латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA) описывает подгруппу пациентов, у которых развивается фенотипический диабет 2 типа (СД2), но с маркерами островкового аутоиммунитета. Обсуждается, является ли LADA подтипом диабета 1 типа (СД1) или уникальным заболеванием. LADA составляет от 1,5% до 14,2% при фенотипическом СД2 в зависимости от этнической принадлежности. Это наиболее распространенная форма аутоиммунного диабета, диагностируемая у взрослых, с распространенностью в 3,3–12,2 раза выше, чем у взрослых СД1. ^[1] LADA имеет схожий патогенез с классическим инсулинозависимым сахарным диабетом, развитию которого способствуют одновременно факторы внешней среды и генетическая предрасположенность. Он характеризуется аутоиммунным и медленно прогрессирующим повреждением β-клеток островков. Как важный подтип диабета, LADA следует распознавать, понимать и надлежащим образом контролировать в клинической практике. До настоящего времени все большее число исследований во всем мире отображало и обновляло названия, диагностические критерии, клинические особенности, патогенез и лечение LADA. Долгий и извилистый путь к пониманию LADA. Здесь мы обсудим расширяющееся понимание LADA и обновим последние данные о LADA.

Спорная номенклатура, диагностические критерии и классификация

LADA известна более 40 лет. Первая идентификация фенотипа LADA была сделана в 1976 году Irvine et al , которые описали группу пациентов с фенотипическим СД2 с наличием антител к островковым клеткам и зависимостью от инсулина. Десять лет спустя, в 1986 г., Groop 0″> et al. дополнительно сообщили о клинических особенностях и необходимости лечения этого типа диабета. Он посвятил большую часть своей работы этому новому фенотипу и считался отцом LADA. ^[2] Термин «LADA» использовался Лейфом и др. в 1986 году, а затем, в 1993 году, Туоми из команды Leif Groop. ^[2] В последние годы были предложены альтернативные и спорные термины для этого фенотипа, в том числе «медленно прогрессирующий инсулинозависимый СД1», «неинсулинозависимый аутоиммунный диабет», «диабет 1,5 типа», «аутоиммунный диабет с началом во взрослом возрасте». сахарный диабет», «медленно прогрессирующий СД1» и так далее. Все эти термины использовались для описания пациентов, у которых первоначально считалось, что у них СД2, но у которых были признаки аутоантител к поджелудочной железе.

Наиболее широко используемые диагностические критерии LADA были установлены Обществом иммунологии диабета (IDS) в 2005 г. ^[3] следующим образом: (1) взрослый возраст в начале диабета; (2) наличие циркулирующих островковых аутоантител; и (3) отсутствие потребности в инсулине в течение как минимум 6 месяцев после постановки диагноза. Критерии описывают ключевые характеристики и неоднородность LADA. Однако определение LADA до сих пор является предметом споров. Например, взрослый возраст, часто определяемый как >35 лет, является произвольным пределом. В критериях IDS оперативный минимальный возраст составляет 30 лет, но в Китайском экспертном консенсусе по диагностике LADA в 2012 г. ^[4] взрослый возраст старше 18 лет, что позволяет проводить более широкий скрининг на наличие островковых аутоантител у взрослых с диабетом; Более того, раннее начало лечения инсулином, ложноположительные и транзиторные положительные результаты аутоантител также являются препятствиями для определения LADA. Следовательно, международный консенсус 2020 г. по LADA подчеркнул, что все эти клинические характеристики помогают идентифицировать LADA, но не могут дать категорическое определение LADA. ^[5]

До сих пор ведутся споры о том, является ли LADA уникальным заболеванием или подтипом СД1. Согласно 1999 В рекомендациях ВОЗ и ADA 2020 г. по классификации диабета LADA классифицируется как T1D, ^[6,7] , но в последней классификации диабета ВОЗ 2019 г. LADA упоминается как «медленно развивающийся иммуноопосредованный диабет взрослых». » и классифицируется как «гибридные формы сахарного диабета». Некоторые ученые считали, что этот тип диабета следует переименовать в термин «промежуточный сахарный диабет», что может верно отразить сущность этого фенотипа. ^[2] Для понимания LADA и продвижения точной классификации диабета необходимы дополнительные доказательства высокого качества.

Гетерогенные клинические признаки

LADA имеет общие, но не идентичные черты как T1D, так и T2D. Все больше данных указывает на то, что диабет представляет собой непрерывный спектр от СД1 до СД2, а LADA находится между ними. ^[8] Клинические особенности пациентов с LADA больше похожи на симптомы СД2, чем СД1. В китайском исследовании LADA, по сравнению с пациентами с типичным СД1, пациенты с LADA были старше, имели более высокий индекс массы тела (ИМТ), более высокий уровень пептида С и не нуждались в срочной инсулинотерапии в начале заболевания. ^[9] По сравнению с СД1 у пациентов с LADA чаще проявлялись симптомы, подобные СД2, такие как избыточный вес или ожирение, метаболический синдром и системное воспаление, связанное с резистентностью к инсулину. ^[10] Однако пациенты с LADA также отличаются от пациентов с неаутоиммунным СД2 тем, что они моложе, имеют более низкий ИМТ и более низкий уровень С-пептида. Пациенты с LADA также склонны к другим аутоиммунным заболеваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото и болезнь Аддисона.

LADA имеет гораздо более гетерогенные клинические признаки, чем вышеперечисленные. Различные титры антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA) могут помочь выявить пациентов с различными клиническими характеристиками. Как правило, люди с высоким титром GADA моложе с более низким ИМТ, более низкой частотой метаболического синдрома, худшим уровнем гемоглобина A1c (HbA1c), более низкими уровнями C-пептида и более высокими показателями положительных результатов других островковых аутоантител. ^[11] Пациенты с высоким титром GADA имели более низкую функцию бета-клеток и меньше диабетических осложнений или риска осложнений по сравнению с пациентами с LADA с низким титром GADA. В заключение, пациенты с LADA с высоким титром GADA больше напоминают СД1; альтернативно, пациенты с низким титром GADA напоминают пациентов с СД2 по метаболическим проявлениям и функции бета-клеток во время наблюдения. ^[11]

Примечательно, что титр GADA LADA имел этнические различия. У азиатских пациентов с LADA доля высокого титра GADA была ниже, чем у европеоидов. ^[12] Исследование LADA China показало, что 74% китайских пациентов имели низкие титры GADA, ^[9] , в то время как эта доля в исследовании NIRAD составила 49% у итальянцев. ^[13] Различный титр GADA может быть результатом генетических различий среди этнических групп. ^[14] Примечательно, что GADA варьировала в зависимости от длительности заболевания. После постановки диагноза от 81% до 97,9% пациентов с LADA оставались положительными по GADA от 6 до 12 лет. ^[1] Высокий титр GADA, скорее всего, сохранится, тогда как низкий титр GADA, скорее всего, приведет к сероконверсии в отрицательную реакцию. Неоднородность пациентов с LADA также связана с количеством антител. Множественные положительные островковые аутоантитела также были связаны с высоким титром GADA и более быстрым снижением функции островков. ^[15]

Помимо титра GADA, эпитопы GADA также связаны с гетерогенностью LADA. Субъекты LADA со средним и СООН-концевым эпитопами GADA были моложе, имели более низкий уровень С-пептида в сыворотке и потребность в инсулинотерапии, более высокий риск аутоиммунитета щитовидной железы и более высокий титр GADA по сравнению с Nh3-концево-реактивным GADA. ^[16] Кроме того, возраст дебюта также связан с гетерогенностью LADA. Недавнее исследование выявило особый фенотип пожилого LADA, который фенотипически и генетически отличается от молодого LADA, но имеет клинический и генетический профиль, более похожий на профиль пожилого СД2. ^[17] Эти наблюдения показали, что LADA представляет большую клиническую гетерогенность.

Сложный генетический фон

Хотя было показано, что гены, предрасполагающие к СД1 или СД2, одновременно участвуют в развитии LADA, основные восприимчивые гены LADA могут быть ближе к генам СД1. ^[18] В недавнем исследовании были построены оценки генетического риска (GRS) на основе однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с СД1 и СД2, в больших выборках LADA, где они обнаружили, что GRS при СД1 может лучше отличать LADA от контрольной группы, чем GRS при СД2, предполагая, что LADA может генетически быть ближе к T1D. ^[19] Полногеномное исследование ассоциации LADA показало, что все наиболее значимые генные сигналы в LADA были связаны с СД1, а генетическая корреляция с локусами риска, ассоциированными с СД2, ослабевала, подтверждая, что LADA генетически ближе к СД1, чем к Т2Д. ^[18]

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), особенно гены HLA класса II, представляют собой области генома, наиболее тесно связанные с генетической предрасположенностью к LADA. ^[20] Генотип DR3/DR4 HLA класса II допускает LADA у лиц европеоидной расы, в то время как генотип DR9/DR9 специфичен только для лиц восточноазиатского происхождения. ^[14] Сходства и различия в архитектуре обусловленной HLA предрасположенности к LADA у китайцев и европеоидов подробно описаны в литературе. ^[14]

Несколько генов, не относящихся к HLA, связанных с СД1, также объясняют генетическую предрасположенность к LADA. Сообщалось, что ген инсулина, ген протеинтирозинфосфатазы, не являющийся рецептором типа 22, и ген 2, подобный фактору транскрипции 7, также связаны с дополнительным генетическим риском для LADA, но их эффекты требуют дальнейших исследований в различных этнических группах с большим размером выборки.

Множественные иммунологические механизмы

Аутоиммунные проявления LADA включают гуморальные иммунные реакции, такие как наличие аутоантител против островковых антигенов в циркулирующей крови, и клеточные иммунные реакции, такие как Т-клетки, специфичные к островковому антигену. В настоящее время иммунологический диагноз LADA в первую очередь основывается на наличии островковых аутоантител. Основные островковые аутоантитела включают GADA, IA-2A, инсулиновые аутоантитела (IAA) и ZnT8A. Недавно TSPAN7A был признан еще одним новым островковым аутоантителом для использования в популяциях Восточной Азии с LADA. ^[21] GADA признан наиболее чувствительным иммунным индексом для скрининга LADA при постановке диагноза у пациентов с фенотипическим СД2. Другие аутоантитела можно использовать в качестве индикаторов совместного скрининга, чтобы увеличить положительную распространенность диагноза LADA.

Появление островковых аутоантител отражает аутоиммунные характеристики LADA, но имеет ограничения в выяснении патогенеза. У пациентов с LADA имеется некоторое количество периферических «сенсибилизированных» Т-лимфоцитов, включая CD8+ аутореактивные Т-клетки. Они продуцируют различные цитокины и воспроизводят свой иммунный ответ in vitro. Например, у пациентов с LADA наблюдаются GAD-чувствительные клетки Th2 и дисбаланс соотношения Th2/Th3, что свидетельствует о клеточном аутоиммунитете при LADA. Помимо этого, регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой подмножество Т-клеток, которые подавляют чрезмерный иммунный ответ. У пациентов с LADA снижена частота Treg и экспрессия связанных с Treg функциональных молекул. Снижение функции Tregs может быть ключевой причиной аутоиммунитета у пациентов с LADA. Основываясь на развитии клеточного иммунитета, Роландссон и Палмер ^[22] предложил концепции В-клеточной LADA (B-LADA) и Т-клеточной LADA (T-LADA). Первый представляет собой LADA с положительными аутоантителами, секретируемыми В-лимфоцитами, а второй представляет собой LADA со специфическими островковыми аутореактивными Т-лимфоцитами.

В-лимфоциты человека можно дополнительно разделить на В-клетки маргинальной зоны (MZB), фолликулярные В-клетки (FoB) и регуляторные В-клетки (Bregs). Клетки MZB и FoB могут активировать CD4+ T-клетки, и они являются связующим звеном между врожденным иммунитетом и адаптивным иммунитетом. Breg ингибируют иммунные расстройства, опосредованные Т-клетками, путем секреции IL-10 и антиген-ограниченными методами. Предполагается, что снижение частоты Breg может нарушать иммунную толерантность, а затем вызывать аутоиммунную деструкцию β-клеток поджелудочной железы, приводящую к LADA. Частота клеток MZB также отрицательно коррелировала с функцией островков и положительно коррелировала с контролем уровня глюкозы в крови. ^[23] Эти результаты позволяют предположить, что изменения в субпопуляциях В-лимфоцитов могут иметь важное значение в возникновении и развитии LADA.

Ограниченная терапевтическая стратегия

Данные свидетельствуют о том, что сульфонилмочевина может ускорить недостаточность β-клеток у пациентов с LADA. Поэтому следует избегать сульфонилмочевины в качестве терапии первой линии. Однако некоторые широко используемые пероральные гипогликемические средства, такие как ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и тиазолидиндионы, показали благоприятное влияние на сохранение функции β-клеток для LADA. ^[24] Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i) был рекомендован в качестве комбинированного лечения первой линии при СД2 с сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек. Захватывающие результаты DEPICT-1 показали эффективность SGLT2i в контроле уровня глюкозы у пациентов с СД1. ^[25] Было бы интересно посмотреть, могут ли пациенты с LADA, особенно с плохой функцией β-клеток, получить пользу от SGLT2i. Помимо обычных пероральных гипогликемических средств, витамин D, неспецифический иммунорегулятор, также изучался у пациентов с LADA для облегчения иммунной атаки и замедления отказа β-клеток. Недавнее исследование подтвердило, что добавление витамина D3 к ингибитору ДПП-4 может защитить функцию бета-клеток у пациентов с LADA в многоцентровом рандомизированном неслепом клиническом исследовании. ^[26]

пациента с LADA характеризуются независимостью от инсулина в начале заболевания с сохраненной функцией β-клеток. Тем не менее, данные небольших рандомизированных исследований неизменно свидетельствуют о том, что раннее начало инсулинотерапии лучше, чем обычные пероральные гипогликемические средства, в отношении метаболического контроля и сохранения функции β-клеток. Агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) привлек большое внимание из-за его пользы для пациентов с СД2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако данные об использовании агонистов GLP-1R для лечения LADA ограничены. Апостериорный анализ фазы 3 клинического исследования дулаглутида показал, что снижение HbA1c сопоставимо у пациентов с LADA и у пациентов с GADA-отрицательным СД2. А пациенты с LADA увеличили HOMA-B по сравнению с исходным уровнем в течение 12 месяцев наблюдения. ^[27] Однако другое обсервационное исследование показало более мягкий гликемический ответ на эксенатид или лираглутид у пациентов с LADA, чем у пациентов с СД2. ^[28]

Было хорошо задокументировано, что бариатрическая хирургия превосходит образ жизни и медикаментозное вмешательство для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ожирением СД2. Фактически, LADA преобладает у пациентов с фенотипическим СД2, и более трети пациентов с LADA имели избыточный вес и ожирение. ^[9] В некоторых исследованиях сообщалось, что клинические признаки LADA и СД2 в значительной степени перекрываются. Таким образом, некоторые пациенты с фенотипическим СД2, подвергающиеся бариатрической хирургии, могут быть фактически связаны с LADA, что вызывает беспокойство. Manning et al ^[29] сообщили, что у одного пациента с LADA, перенесшего бариатрическую операцию, не удалось достичь ремиссии диабета. Точно так же недавно опубликованное наблюдение за десятью пациентами с ожирением LADA показало, что после бариатрической хирургии у этих пациентов не наблюдалось улучшения гликемического контроля в течение 62-месячного наблюдения. Кроме того, у них был повышен риск послеоперационного кетоацидоза. ^[30] Эти данные подчеркивают важность скрининга для ранней диагностики LADA, поскольку метаболическая хирургия может не улучшить гликемический контроль у пациентов с LADA.

Недавно было опубликовано международное консенсусное заявление по стандартизации управления LADA. Консенсус предложил модифицированный алгоритм для LADA, основанный на алгоритме ADA/EASD для T2D, ^[5] , который управляется уровнем C-пептида. Примечательно, что субъекты с LADA демонстрируют высокую гетерогенность клинических признаков и патогенеза, поэтому может быть оправдана персонализированная терапия. Эффективность терапии может варьироваться в зависимости от пациентов с высоким и низким титром GADA или других влияющих факторов, что затрудняет выбор оптимальной терапевтической стратегии для LADA.

Заключение и перспектива

На сегодняшний день проведено множество исследований, раскрывающих сущность LADA. Он был описан как фенотип с характеристиками, промежуточными между СД1 и СД2. LADA охватывает различные степени аутоиммунитета β-клеток и резистентности к инсулину и очень гетерогенна по клиническим фенотипам, аутоиммунитету и генетике. Однако этиология, фенотип и патогенез LADA выяснены лишь частично. Номенклатура, определение, классификация и диагностические критерии LADA остаются спорными. Иногда они вызывали серьезные дискуссии и острые дебаты. Лечение пациентов с LADA гораздо менее изучено, чем в случае с СД1 и СД2. Для достижения оптимального метаболического контроля и сохранения функции β-клеток требуется персонализированный медицинский подход. Хотя наше понимание LADA неуклонно растет, предстоит еще долгий и извилистый путь к полному пониманию этой болезни. Всемирное совместное исследование, включающее когортные исследования LADA с большой выборкой и клинические испытания медикаментозного вмешательства, будет способствовать раскрытию сути LADA и точных методов лечения в будущем.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами Фонда естественных наук провинции Хунань в Китае (№ 2020JJ2053, 2018JJ2573) и Национальной ключевой программы исследований и разработок Китая (№ 2016YFC1305000).

Конфликт интересов

Нет.

Каталожные номера

1. Лю Б., Сян Ю., Лю З., Чжоу З. Прошлое, настоящее и будущее латентного аутоиммунного диабета у взрослых. Diabetes Metab Res Rev 2020; 36:e3205doi: 10.1002/dmrr.3205.

• Процитировано здесь

2. Ионеску-Тирговисте С., Гагнюк П., Гуджа С. Комментарий к классификации диабета: латентный аутоиммунный диабет у взрослых (Лада) или промежуточный сахарный диабет (Idm)? Acta Endocrinol (Buchar) 2018; 14: 520–524. doi: 10.4183/aeb.2018.520.

• Процитировано здесь

3. Фурланос С., Дотта Ф., Гринбаум С.Дж., Палмер Дж.П., Роландссон О., Колман П.Г. и соавт. Латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA) должен быть менее латентным. Диабетология 2005; 48:2206–2212. doi: 10. 1007/s00125-005-1960-7.

• Процитировано здесь

4. Общество диабетического общества. Отчет Китайского диабетического общества о консенсусе экспертов по диагностике и лечению латентного аутоиммунного диабета у взрослых (на китайском языке). Чин Дж. Сахарный диабет 2012; 4: 641–647. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2012.11.001.

• Процитировано здесь

5. Буззетти Р., Туоми Т., Маурисио Д., Пьетропаоло М., Чжоу З., Поццелли П. и соавт. Ведение латентного аутоиммунного диабета у взрослых: консенсусное заявление международной группы экспертов. Диабет 2020; 69: 2037–2047. дои: 10.2337/dbi20-0017.

• Процитировано здесь

6. Puavilai G, Chanprasertyotin S, Sriphrapradaeng A. Диагностические критерии сахарного диабета и других категорий непереносимости глюкозы: критерии 1997 года Комитета экспертов по диагностике и классификации сахарного диабета (ADA), 1998 критериев консультаций ВОЗ и 1985 критериев ВОЗ. Всемирная организация здравоохранения. Diabetes Res Clin Pract 1999; 44:21–26. doi:10.1016/s0168-8227(99)00008-x.

• Процитировано здесь

7. Американская диабетическая ассоциация. 2. Классификация и диагностика сахарного диабета: стандарты медицинской помощи при сахарном диабете-2020. Лечение диабета 2020; 43: (Приложение 1): S14–S31. DOI: 10.2337/dc20-S002.

• Процитировано здесь

8. Сян Ю.Ф., Чжао Ю.Дж., Чжоу З.Г. Скрытый аутоиммунный диабет у взрослых: доказательства спектра диабета? ovid.com/mrws/1.0″> Чин Мед J 2013; 126: 783–788. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20122060.

• Процитировано здесь

9. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G и соавт. Частота, иммуногенетика и клинические характеристики латентного аутоиммунного диабета в Китае (исследование LADA China): общенациональное, многоцентровое, клиническое кросс-секционное исследование. Диабет 2013; 62: 543–550. DOI: 10.2337/db12-0207.

• Процитировано здесь

10. Червин С., Лысенко В., Бахтадзе Э., Линдхольм Э., Нильссон П., Туоми Т. и соавт. Генетическое сходство между латентным аутоиммунным диабетом у взрослых, диабетом 1 типа и диабетом 2 типа. Диабет 2008; 57:1433–1437. DOI: 10.2337/db07-0299.

• Процитировано здесь

11. Мишра Р., Ходж К.М., Кусминер Д.Л., Лесли Р.Д., Грант С.Ф.А. Глобальная перспектива латентного аутоиммунного диабета у взрослых. Trends Endocrinol Metab 2018; 29: 638–650. doi: 10.1016/j.tem.2018.07.001.

• Процитировано здесь

12. Сян Ю., Чжоу З., Дэн С., Лесли Р.Д. Скрытый аутоиммунный диабет у взрослых азиатов: сходства и различия между Востоком и Западом. J Диабет 2013; 5:118–126. дои: 10.1111/1753-0407.12029.

• Процитировано здесь

13. Бузетти Р., Ди Пьетро С., Джаккари А., Петроне А., Локателли М., Сурачи С. и соавт. Высокий титр аутоантител к ГТР указывает на специфический фенотип аутоиммунного диабета у взрослых. Diabetes Care 2007; 30:932–938. дои: 10.2337/dc06-1696.

• Процитировано здесь

14. Луо С., Линь Дж., Се З., Сян Ю., Чжэн П., Хуан Г. и соавт. Генетическое несоответствие HLA между латентным аутоиммунным диабетом у взрослых и диабетом 1 типа: LADA China Study № 6. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1693–1700. doi: 10.1210/jc.2015-3771.

• Процитировано здесь

15. Майоли М., Пес Г.М., Делитала Г., Пудду Л., Фалорни А., Толу Ф. и соавт. Количество аутоантител и генотип HLA, превышающие высокие титры аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, предсказывают инсулинозависимость при латентном аутоиммунном диабете у взрослых. Евро J Эндокринол 2010; 163: 541–549. дои: 10.1530/EJE-10-0427.

• Процитировано здесь

16. Ахенбах П., Хава М.И., Краузе С., Лампасона В., Джеррам С.Т., Уильямс А.Дж.К. и соавт. Аутоантитела к укороченному с N-конца ГТР улучшают клиническое фенотипирование лиц с диабетом у взрослых: Action LADA 12. Diabetologia 2018; 61: 1644–1649. doi: 10.1007/s00125-018-4605-3.

• Процитировано здесь

17. Niu X, Luo S, Li X, Xie Z, Xiang Y, Huang G и соавт. Идентификация отчетливого фенотипа латентного аутоиммунного диабета пожилых людей у ​​взрослых: LADA China Study 8. Diabetes Metab Res Rev 2019; 35:e3068doi: 10.1002/dmrr.3068.

• Процитировано здесь

18. Кусминер Д.Л., Алквист Э., Мишра Р., Андерсен М.К., Чези А., Хава М.И. и соавт. Первое полногеномное ассоциативное исследование латентного аутоиммунного диабета у взрослых раскрывает новые идеи о связи иммунного и метаболического диабета. Diabetes Care 2018; 41:2396–2403. дои: 10.2337/dc18-1032.

• Процитировано здесь

19. Грабб А.Л., Макдональд Т.Дж., Раттерс Ф., Доннелли Л.А., Хаттерсли А.Т., Орам Р.А. и соавт. Оценка генетического риска диабета 1 типа может выявить пациентов с диабетом 2 типа с положительным результатом на аутоантитела к GAD65, которые быстро прогрессируют на инсулинотерапии. Лечение диабета 2018 г.; 42:208–214. дои: 10.2337/dc18-0431.

• Процитировано здесь

20. Мишра Р., Чези А., Кусминер Д.Л., Хава М.И., Брэдфилд Дж.П., Ходж К.М. и соавт. Относительный вклад локусов диабета 1 и 2 типа в генетическую этиологию аутоиммунного диабета, не требующего инсулина, у взрослых. BMC Med 2017; 15:88doi: 10. 1186/s12916-017-0846-0.

• Процитировано здесь

21. Shi X, Huang G, Wang Y, Liu Z, Deng C, Li X и соавт. Аутоантитела к тетраспанину 7 предсказывают прогрессирующее снижение функции бета-клеток у людей с LADA. Диабетология 2019; 62:399–407. doi: 10.1007/s00125-018-4799-4.

• Процитировано здесь

22. Роландссон О., Палмер Дж. П. Латентный аутоиммунный диабет у взрослых (ЛАДА) мертв: да здравствует аутоиммунный диабет!. Диабетология 2010; 53:1250–1253. doi: 10.1007/s00125-010-1713-0.

• Процитировано здесь

23. Deng C, Xiang Y, Tan T, Ren Z, Cao C, Huang G и соавт. Измененные субпопуляции периферических В-лимфоцитов при диабете 1 типа и латентном аутоиммунном диабете у взрослых. Diabetes Care 2016; 39:434–440. дои: 10.2337/dc15-1765.

• Процитировано здесь

24. Галс И.К. Лечение латентного аутоиммунного диабета у взрослых: что лучше? Curr Diabetes Rev 2019; 15:188–193. дои: 10.2174/1573399814666180716144429.

• Процитировано здесь

25. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschope D, et al. Эффективность и безопасность дапаглифлозина у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 1 типа (DEPICT-1): 24-недельные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования 3 фазы. Ланцет Диабет Эндокринол 2017; 5:864–876. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30308-X.

• Процитировано здесь

26. Zhang Z, Yan X, Wu C, Pei X, Li X, Wang X и соавт. Добавление витамина D3 к ингибитору дипептидилпептидазы-4 саксаглиптину может защитить функцию бета-клеток у пациентов с LADA: годичное пилотное исследование. Diabetes Metab Res Rev 2020; 36:e3298doi: 10.1002/dmrr.3298.

• Процитировано здесь

27. Pozzilli P, Leslie RD, Peters AL, Buzzetti R, Shankar SS, Milicevic Z, et al. Лечение дулаглутидом приводит к эффективному гликемическому контролю при латентном аутоиммунном диабете у взрослых (LADA): постфактум анализ исследований AWARD-2, -4 и -5. Диабет Ожирение Metab 2018; 20:1490–1498. дои: 10.1111/дом.13237.

• Процитировано здесь

28. Джонс А.Г., Макдональд Т.Дж., Шилдс Б.М., Хилл А.В., Хайд С.Дж., Найт Б.А. и соавт.