Сопротивление грунта и заземление

 

Удельное сопротивление грунта — это главный параметр, который влияет на конструкцию заземляющего устройства: количество и длину заземляющих электродов. Физически оно равняется электрическому сопротивлению, которое грунт оказывает току при прохождении им расстояния между противоположными гранями условного куба объёмом 1 куб. м.; размерность Ом*м. Удельное сопротивление зависит от многих факторов: состава и структуры грунта, его плотности, влажности, температуры, наличия примесей – солей, кислот, щелочей. Все эти параметры изменяются в течение года, поэтому соответствующим образом меняется и сопротивление грунта. Данный факт нужно учитывать при проведении замеров, расчётов, а также при измерении сопротивления растеканию смонтированного заземляющего устройства.

Сопротивление грунта и сопротивление заземления

Чем ниже значение удельного сопротивления грунта, тем лучше электрический ток растекается в среде, и тем меньше получится сопротивление заземляющего устройства. Низкое сопротивление заземления обеспечивает поглощение грунтом токов повреждений, токов утечки и молниевых токов, что предотвращает их нежелательное протекание по проводящим частям электроустановок и защищает контактирующих с ними людей от поражения электрическим током, а оборудование — от помех и нарушений работы. Заземляющее устройство обязательно должно быть дополнено правильно организованной системой уравнивания потенциалов.

Такие объекты, как жилой дом и линия электропередачи не требуют столь низкого сопротивления заземления, как, например, подстанции и сооружения с большим объёмом информационного и коммуникационного оборудования: ЦОД, медицинские центры и объекты связи. Более низкое сопротивление заземляющего устройства можно обеспечить растеканием тока с большего количества электродов, при том что высокое сопротивления грунта приводит к ещё большему увеличению габаритов заземлителя.

Норма сопротивления заземляющего устройства определяется ПУЭ 7 изд. раздел 1.7. — для электроустановок разных классов напряжения, пункты 2. 5.116-2.5.134 — для линий электропередачи, а также другими отраслевыми стандартами и документацией к аппаратам и приборам.

Удельное сопротивление преимущественно зависит от типа грунта. Так, «хорошие» грунты, обладающие низким сопротивлением — это глина, чернозём (80 Ом*м), суглинок (100 Ом*м). Сопротивление песка сильно зависит от содержания влаги и колеблется от 10 до 4000 Ом*м. У каменистых грунтов оно легко может достигать нескольких тысяч Ом*м: у щебенистых — 3000-5000 Ом*м, а у гранита и других горных пород — 20000 Ом*м.

Удельное сопротивление грунтов в России

Среднее удельное сопротивление часто встречающихся на территории России грунтов приведено в таблице на странице, посвященной удельному сопротивлению грунта

Принять тип грунта можно по карте почв на территории России (для просмотра карты в полном размере, щёлкните на ней).

Значения, приведённые в таблицах справочные и подходят только для ориентировочного расчёта в том случае, когда другая информация отсутствует. Для того чтобы получить точное значение удельного сопротивления, необходимо проводить изыскательные работы. Замеры грунта проводятся в полевых условиях методом амперметра-вольтметра, а также путем измерения инженерно-геологических элементов (ИГЭ), проведенных на разной глубине методом вертикально электрического зондирования (ВЭЗ). Значения, полученные этими двумя способами, могут значительно отличаться, также, как отличаются характеристики грунта незначительно удаленных точек на местности. Поэтому, чтобы исключить ошибку в расчетах необходимо брать максимальный из результатов этих двух методов при приведении к однослойной расчётной модели. Если для расчётов необходимо привести грунт к двухслойной модели, то использовать можно только метод ВЭЗ.

Сезонное изменение сопротивления грунта и его учёт

Для учёта сезонных изменений и влияния природных явлений «Руководство по проектированию, строительству и эксплуатации заземлений в установках проводной связи и радиотрансляционных узлов» оперирует коэффициентом промерзания, который предписывается определенной климатической зоне России и коэффициентом влажности, учитывающим накопленную грунтом влагу и количество осадков, выпавших перед измерением. РД 153-34.0-20.525-00 при определении сопротивления заземляющего устройства подстанций использует сезонный коэффициент.

При пропитывании почвы водой, удельное сопротивление может снижаться в десятки раз, а при промерзании в разы увеличиваться. Поэтому, в зависимости от того, в какое время года были выполнены измерения, необходимо учитывать данные коэффициенты.

Это позволит предотвратить превышения нормы заземляющего устройства в результате изменений удельного сопротивления; нормируемое значение в соответствии с ПУЭ 7 изд. должно обеспечиваться при самых неблагоприятных условиях в любое время года.

При увеличении габаритов заземляющего устройства влияние сезонных изменений значительно снижается. Если заземлитель имеет горизонтальные размеры порядка 10 метров, то его сопротивление в течение года может изменяться в десятки и сотни раз, тогда как сопротивление заземлителя габаритами 100-200 метров изменяется всего лишь в 2 раза. Это связано с тем, что глубина растекания тока соизмерима с габаритами горизонтального заземлителя. Таким образом, распространенная в горизонтальном направлении конструкция действует на глубинные слои почвы, часто обладающие низким удельным сопротивлением в любое время года.

«Сложные грунты» с высоким удельным сопротивлением

Некоторые типы грунта имеют крайне высокое удельное сопротивление. Его значение для каменистых грунтов достигает нескольких тысяч Ом*м при том, что организация заземляющего устройства в такой среде связана с множеством трудностей – значительными затратами материалов и объёмами земляных работ. Из-за твердых включений практически невозможно использовать вертикальные электроды без применения бурения. Пример заземления в условиях каменистого грунта приведён на странице.

Возможно, ещё более сложный случай – это вечномерзлый грунт. При понижении температуры удельное сопротивление резко возрастает. Для суглинка при +10 С° оно составляет около 100 Ом*м, но уже при -10 С° может достигать 500 — 1000 Ом*м. Глубина промерзания вечномерзлого грунта бывает от нескольких сот метров до нескольких километров, при том что в летнее время оттаивает лишь верхний слой незначительной толщины: 1-3 м. В результате круглый год вся зона эффективного растекания тока будет иметь значительное удельное сопротивление – порядка 20000 Ом*м в вечномерзлом суглинке и 50000 Ом*м в вечномерзлом песке. Это чревато организацией заземляющего устройства на огромной площади, либо применением специальных решений, например, таких как электролитическое заземление. Для наглядного сравнения, пройдя по ссылке, можно посмотреть расчёт в вечномерзлом грунте.

Решения по достижению необходимого сопротивления

Традиционные способы

В хороших грунтах, как правило, устанавливается традиционное заземляющее устройство, состоящее из горизонтальных и вертикальных электродов.

Использование вертикальных электродов несет важное преимущество. С увеличением глубины удельное сопротивление грунта «стабилизируется». В глубинных слоях оно в меньшей степени зависит от сезонных изменений, а также, благодаря повышенному содержанию влаги, имеет более низкое сопротивление. Такая особенность очень часто позволяет значительно снизить сопротивление заземляющего устройства.

Горизонтальные электроды применяются для соединения вертикальных, также они способствуют ещё большему снижению сопротивления. Но могут использоваться и в качестве самостоятельного решения, когда монтаж вертикальных штырей сопряжен с трудностями, либо когда необходимо организовать заземляющее устройство определенного типа, например, сетку.

Нестандартные способы

В тяжелых каменистых и вечномерзлых грунтах монтаж традиционного заземления сопряжен с рядом проблем, начиная сложностью монтажа из-за специфики местности, заканчивая огромными размерами заземляющего устройства (соответственно — большими объемами строительных работ), необходимыми для соответствия его сопротивления нормам.

В условиях вечномерзлого грунта также имеет место такое явление как выталкивание, в результате которого горизонтальные электроды оказываются над поверхностью уже через год.

Чтобы решить эти проблемы, специалисты часто прибегают к следующим мерам:

• Замена необходимых объёмов на грунт с низким удельным сопротивлением (несет ограниченную пользу в случае вечномерзлого грунта, т. к. грунт замены также промерзает). Объемы такого грунта часто очень велики, и не всегда приводят к ожидаемым результатам, т.к. зона действия заземлителя вглубь практически равна его горизонтальным размерам, поэтому влияние верхнего слоя может быть незначительным.
• Организация выносного заземлителя в очагах с низким удельным сопротивлением, что позволяет установить заземлитель на удалении до 2 км.
• Применение специальных химических веществ – солей и электролитов, которые снижают удельное сопротивление мерзлого грунта. Данное мероприятие необходимо проводить раз в несколько лет из-за процесса вымывания.

Одним из наиболее предпочтительных решений в тяжелых условиях является электролитическое заземление, оно сочетает химическое воздействие на грунт (снижение его удельного сопротивления) и замену грунта (уменьшение влияния промерзания). Электролитический электрод наполнен смесью минеральных солей, которые равномерно распределяются в рабочей области и снижают её удельное сопротивление.

Данный процесс стабилизируется с помощью околоэлектродного заполнителя, который делает процесс выщелачивания солей равномерным. Применение электролитического заземления позволяет избежать проблем организации традиционного заземляющего устройства, значительно уменьшает количество оборудования, габариты заземлителя и объёмы земляных работ.

Заключение

При проектировании заземляющего устройства необходимо иметь достоверные данные об удельном сопротивлении грунта на месте строительства. Точную информацию можно получить только с помощью изысканий и измерений на местности, но по разным причинам бывает, что возможности их провести нет. В таком случае можно воспользоваться справочными таблицами, но стоит принять во внимание, что расчёт будет носить ориентировочный характер.

Независимо от того, каким образом получены значения удельного сопротивления, нужно внимательно рассматривать все влияющие факторы. Важно учесть пределы, в которых удельное сопротивление может меняться, чтобы сопротивление заземляющего устройства никогда не превышало норму.

---

Смотрите также:

• Пример расчета: как выполнить заземление в вечномерзлом грунте?
• Статья от профессора Э. М. Базеляна «Заземление в молниезащите»
• Что такое грозоизолятор и как он работает?
• Полезные материалы для проектировщиков: статьи, рекомендации, примеры
• Таблица удельного сопротивления грунта

Смотрите также:

Ассоциация «Инженерные изыскания в строительстве»

О нас СРО, саморегулируемая организация, вступить в СРО, инженерные изыскания в строительстве, допуск к работам, сро изыскания, сро изыскателей Общая информация, цели и задачи Сфера деятельности Структура СРО «АИИС» Координационный Совет Исполнительный орган и руководители отделов Филиалы СРО, саморегулируемая организация, вступить в СРО, инженерные изыскания в строительстве, допуск к работам, сро изыскания, сро изыскателей Центральное отделение Филиал «АИИС — САНКТ-ПЕТЕРБУРГ» Филиал «АИИС — РОСТОВ-на-ДОНУ» Филиал «АИИС-КРАСНОДАР» Филиал «АИИС-САМАРА» Филиал «АИИС-УФА» Филиал «АИИС-ПЕРМЬ» Филиал «АИИС-ТЮМЕНЬ» Филиал «АИИС-ТОМСК» Филиал «АИИС — ДАЛЬНИЙ ВОСТОК» Филиал «АИИС — ВОРОНЕЖ» Состав комиссий Членство в иных некоммерческих организациях Почетные изыскатели Обращения ‘АИИС’ к руководству страны Конференции, семинары, выставки Фотогалерея Членство в «АИИС» СРО, саморегулируемая организация, вступить в СРО, инженерные изыскания в строительстве, допуск к работам, сро изыскания, сро изыскателей Получение выписки из реестра членов «АИИС» Порядок приема в СРО «АИИС» Внесение изменений Взносы в Компенсационные фонды «АИИС» Национальный реестр специалистов Членские взносы Реестр Контакты Как нас найти Юридическая поддержка Пресс-служба Контролирующие органы Филиалы СРО, саморегулируемая организация, вступить в СРО, инженерные изыскания в строительстве, допуск к работам, сро изыскания, сро изыскателей Законодательство РФ СРО, саморегулируемая организация, вступить в СРО, инженерные изыскания в строительстве, допуск к работам, сро изыскания, сро изыскателей Градостроительный кодекс Федеральные законы Указы Президента Постановления Правительства Нормативные правовые акты министерств и ведомств Проекты федеральных законов, постановлений Правительства и приказов министерств и ведомств Разъяснение положений законодательства и правоприменительной практики

Документы «АИИС» СРО, саморегулируемая организация, вступить в СРО, инженерные изыскания в строительстве, допуск к работам, сро изыскания, сро изыскателей Уставные документы СРО Положения СРО «АИИС» Решения органов управления СРО Годовая бухгалтерская отчетность СРО Обеспечение ответственности СРО. Сведения о компенсационном фонде Иски и заявления, поданные СРО «АИИС» в суды Техрегулирование Техрегулирование Правовая основа технического регулирования Своды правил и стандарты Нормативные технические документы, разработанные за счет средств «АИИС» Сметное нормирование в инженерных изысканиях Аккредитация Вопросы и ответы Задать вопрос Спросить на форуме Часто задаваемые вопросы Отраслевые мероприятия Юридическое сопровождение

Термостабилизация грунтов — ООО НПО «Фундаментстройаркос»

Термостабилизирующая система “ГЕТ”	Термостабилизирующая система “ВЕТ”	Индивидуальный “СОУ—термостабилизатор”	Глубинные “СОУ”

Строительство и эксплуатация зданий и сооружений в районах распространения вечной мерзлоты испытывают значительные трудности из-за большого разнообразия и легкой ранимости грунтов оснований. Ситуация, кроме того, существенно осложняется развивающимся сейчас глобальным изменением климата. В Российской Федерации общая площадь вечномерзлых грунтов составляет около 63% территории. На этой территории существует и развивается почти весь газодобывающий комплекс, значительная часть нефтедобычи, добыча цветных металлов, золота и алмазов; проходят газо- и нефтепроводы, железные и автомобильные дороги; расположены города и поселки с аэродромами и другой инфраструктурой. Все это состоит из зданий и сооружений, имеющих свои грунтовые основания. Зачастую грунты этих оснований растепляются, теряют монолитность, смещаются… Однако это не повод отказываться от освоения перспективных промыслов.

Для работы на Крайнем Севере нужны ультрасовременные технологии, благодаря которым удастся взять к себе в союзники даже самую суровую природу.

ООО Научно-производственное объединение «Фундаментстройаркос»  предлагает наиболее эффективные, на сегодняшний день, технические решения в области температурной стабилизации грунтов. Применение данных технологий позволяет сократить сроки и стоимость возведения нулевого цикла, сократить площадь застройки, а также обеспечить надежную эксплуатацию объектов месторождения.

До недавнего времени одним из самых распространенных инженерных решений для исключения теплового воздействия сооружений на вечномерзлые грунты было строительство проветриваемых подполий на сваях. Однако этот принцип строительства весьма материалоемок (требуются сотни тонн металла, огромное количество спецтехники) и приводит к значительному удорожанию фундаментов. В результате, на долю фундамента приходится около 60% общей сметной стоимости объекта. Помимо экономической неэффективности проветриваемые подполья не соответствуют критериям ремонтопригодности и управляемости при возникновении непредвиденных тепловых воздействий на вечномерзлые грунты. Это привело к тому, что в процессе эксплуатации более трети зданий и сооружений в Норильске, Воркуте, Якутске, Дудинке и других, начали испытывать деформации.

Для замены классических схем строительства зданий, сооружений, промышленных объектов на вечной мерзлоте, требуется новые, экономически эффективные, надежные и безопасные технологии.

И ООО НПО «Фундаментстройаркос» их предлагает: разработаны четыре основных вида сезонно-действующих охлаждающих устройств: индивидуальные термостабилизаторы, горизонтальные и вертикальные естественнодействующие трубчатые системы (системы «ГЕТ» и «ВЕТ»), глубинные охлаждающие устройства.

Принцип действия термостабилизирующих устройств заключается в переносе холода атмосферного воздуха к основанию фундамента, благодаря чему в грунтах поддерживается нужная проектная температура, грунт не растепляется от теплового воздействия зданий или в результате сложных процессов, происходящих в подземных слоях. Устройства не требуют затрат электроэнергии, их действие основано на использовании силы тяжести и разницы температур грунта и воздуха. В качестве хладагента используется аммиак или углекислота, которые перекачиваются по системе,  перенося тепло от грунта к надземной конденсаторной части.

Многолетняя практика в научно-исследовательской, проектной и строительной деятельности в области возведения зданий и сооружений на вечномерзлых грунтах определила три главных требования к системам температурной стабилизации грунтов: надежность, эффективность и управляемость. Системы замораживания и температурной стабилизации, разработанные НПО «Фундаментстройаркос», отвечают всем перечисленным требованиям.

Так, использование запатентованных разработок компании — систем «ГЕТ» и «ВЕТ» — позволяет с наименьшими капиталовложениями на стадии нулевого цикла выполнить фундаменты различных зданий и сооружений и в дальнейшем снизить затраты на их эксплуатацию в экстремальных с точки зрения геокриологии природно-климатических условиях Крайнего Севера. Экономическая эффективность применения систем температурной стабилизации грунтов составляется от 20 до 50% стоимости нулевого цикла по сравнению с использованием проветриваемых подполий.

Системы «ГЕТ» и «ВЕТ» также соответствуют и критерию «управляемость», то есть способности справляться с нестандартными ситуациями (непредвиденные тепловыделения, последствия аномально теплых зим, требования скорости строительства). В конструкции используются резервные трубы, которые могут подключаться к передвижной серийно-выпускаемой холодильной машине и производить принудительное охлаждение грунта.

 

 

Воздействие почвы, домашней пыли и гниющих растений увеличивает микробное разнообразие кишечника и снижает уровень иммуноглобулина Е в сыворотке у мышей BALB/c

. 2016 Май; 18(5):1326-37.

дои: 10.1111/1462-2920.12895. Epub 2015 25 июня.

Дунжуй Чжоу ^{1 2} , Хунлинь Чжан ^{3 4} , Чжимао Бай ⁵ , Айди Чжан ¹ , Футян Бай ⁶ , Син Луо ³ , Юэ Хоу ³ , Сяо Дин ³ , Бейли Сун ³ , Сяо Сун ³ , Нин Ма ¹ , Цуйфен Ван ^{7 8} , Сяониу Дай ⁶ , Цзухун Лу ³

Принадлежности

• ¹ Ключевая лаборатория детского развития и обучения, Юго-восточный университет, Нанкин, 210096, Китай.
• ² Сучжоуский научно-исследовательский институт Юго-восточного университета, Сучжоу, 215123, Китай.
• ³ Государственная ключевая лаборатория биоэлектроники Юго-восточного университета, Нанкин, 210096, Китай.
• ⁴ Колледж пищевых наук, Нанкинский университет Сяочжуан, Нанкин, 211171, Китай.
• ⁵ Школа общественного здравоохранения Юго-восточного университета, Нанкин, 210096, Китай.
• ⁶ Медицинская школа Юго-восточного университета, Нанкин, 210096, Китай.
• ⁷ Центр диагностических наносистем, Университет Маршалла, Хантингтон, Западная Вирджиния, 25755, США.
• ⁸ Фармацевтическая школа Университета Маршалла, Хантингтон, Западная Виргиния, 25755, США.

• PMID: 25958920
• DOI: 10.1111/1462-2920.12895

Дунруй Чжоу и др. Окружающая среда микробиол. 2016 май.

. 2016 Май; 18(5):1326-37.

дои: 10.1111/1462-2920.12895. Epub 2015 25 июня.

Авторы

Дунжуй Чжоу ^{1 2} , Хунлинь Чжан ^{3 4} , Чжимао Бай ⁵ , Айди Чжан ¹ , Футян Бай ⁶ , Син Луо ³ , Юэ Хоу ³ , Сяо Дин ³ , Бейли Сун ³ , Сяо Сун ³ , Нин Ма ¹ , Цуйфен Ван ^{7 8} , Сяониу Дай ⁶ , Цзухун Лу ³

Принадлежности

• ¹ Ключевая лаборатория детского развития и обучения, Юго-восточный университет, Нанкин, 210096, Китай.
• ² Сучжоуский научно-исследовательский институт Юго-восточного университета, Сучжоу, 215123, Китай.
• ³ Государственная ключевая лаборатория биоэлектроники Юго-восточного университета, Нанкин, 210096, Китай.
• ⁴ Колледж пищевых наук, Нанкинский университет Сяочжуан, Нанкин, 211171, Китай.
• ⁵ Школа общественного здравоохранения Юго-восточного университета, Нанкин, 210096, Китай.
• ⁶ Медицинская школа Юго-восточного университета, Нанкин, 210096, Китай.
• ⁷ Центр диагностических наносистем, Университет Маршалла, Хантингтон, Западная Вирджиния, 25755, США.
• ⁸ Фармацевтическая школа Университета Маршалла, Хантингтон, Западная Виргиния, 25755, США.

• PMID: 25958920
• DOI: 10.1111/1462-2920.12895

Абстрактный

Чтобы оценить влияние санитарии среды обитания на микробиоту кишечника и развитие иммунной системы, мы выращивали мышей BALB/c в трех различных условиях окружающей среды: в помещении для животных, свободном от патогенов (SPF), в общем помещении для животных (XZ). и дом (JD). Все другие переменные, такие как диета, возраст, генетический фон, физиологический статус и исходная микробиота кишечника, контролировались в трех группах. Используя высокопроизводительное секвенирование гена 16S рРНК, мы обнаружили, что каждая группа мышей имеет специфическую структуру микробного сообщества кишечника. Группы JD и XZ имели значительно более разнообразную и богатую микробиоту кишечника, чем группа SPF. Bacteroidetes были значительно более многочисленны в группах XZ и JD, чем в группе SPF, тогда как Firmicutes демонстрировали обратную картину. Уровни общего сывороточного иммуноглобулина E (IgE) были значительно ниже в группах XZ и JD, чем в группе SPF. Не было никаких существенных различий в разнообразии микробиоты кишечника и концентрации сывороточного IgE между группами JD и XZ, но мы обнаружили более высокое содержание доминирующих родов в микрофлоре кишечника группы JD. Мы пришли к выводу, что воздействие почвы, домашней пыли и разлагающегося растительного материала увеличивает микробное разнообразие кишечника и врожденный иммунитет. Наши результаты, похоже, предоставляют новые доказательства, подтверждающие гигиеническую гипотезу.

© 2015 Общество прикладной микробиологии и John Wiley & Sons Ltd.

Похожие статьи

• Влияние микробов окружающей среды на состав кишечной микробиоты взрослых мышей BALB/c.

  Бай З., Чжан Х., Ли Н., Бай З., Чжан Л., Сюэ З., Цзян Х., Сун И., Чжоу Д. Бай Зи и др. ПЛОС Один. 12 августа 2016 г .; 11 (8): e0160568. doi: 10.1371/journal.pone.0160568. Электронная коллекция 2016. ПЛОС Один. 2016. PMID: 27518814 Бесплатная статья ЧВК.

• Термическая обработка пищи снижает разнообразие кишечной микробиоты хозяина и запускает адаптацию микробиоты: данные двух позвоночных.

  Чжан З., Ли Д. Чжан Цзи и др. Микробиом. 2018 31 мая; 6 (1): 99. doi: 10.1186/s40168-018-0471-y. Микробиом. 2018. PMID: 29855351 Бесплатная статья ЧВК.

• Основной микробиом кишечника американского таракана Periplaneta americana стабилен и устойчив к диетическим изменениям.

  Тинкер К. А., Оттесен Э.А. Тинкер К.А. и соавт. Appl Environ Microbiol. 2016 27 октября; 82 (22): 6603-6610. doi: 10.1128/AEM.01837-16. Печать 2016 15 ноября. Appl Environ Microbiol. 2016. PMID: 275

Бесплатная статья ЧВК.

• Метагеномные исследования микробиоты кишечника.

  Мандал Р.С., Саха С., Дас С. Мандал Р.С. и соавт. Геномика Протеомика Биоинформатика. 2015 июнь; 13 (3): 148-58. doi: 10.1016/j.gpb.2015.02.005. Epub 2015 13 июля. Геномика Протеомика Биоинформатика. 2015. PMID: 26184859Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Факторы, влияющие на микробиоту кишечника лошадей: современные знания.

  Гарбер А., Хасти П., Мюррей Дж.А. Гарбер А. и др. Дж. Ветеринарная наука о лошадях. 2020 Май; 88:102943. doi: 10.1016/j.jevs.2020.102943. Epub 2020 31 января. Дж. Ветеринарная наука о лошадях. 2020. PMID: 32303307 Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Влияние массового введения антибиотиков на микробиоту кишечника целевых групп населения.

  Гоф Э.К. Гоф Э.К. Заразить дис бедностью. 2022 30 июня; 11 (1): 76. doi: 10.1186/s40249-022-00999-5. Заразить дис бедностью. 2022. PMID: 35773678 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Экологически приобретенный Bacillus и их роль в устойчивости к колонизации C. difficile .

  Ferreira WT, Hong HA, Adams JRG, Hess M, Kotowicz NK, Tan S, Ferrari E, Brisson A, Zentek J, Soloviev M, Cutting SM. Феррейра В.Т. и др. Биомедицины. 2022 19 апреля; 10 (5): 930. doi: 10.3390/биомедицина10050930. Биомедицины. 2022. PMID: 35625667 Бесплатная статья ЧВК.

• Состав фекальной и почвенной микробиоты садоводческих и несадоводческих семей.

  Браун М.Д., Шинн Л.М., Ризер Г., Браунинг М., Швингель А., Хан Н.А., Холшер Х.Д. Браун М.Д. и соавт. Научный представитель 2022 г., 31 января; 12 (1): 1595. doi: 10.1038/s41598-022-05387-5. Научный представитель 2022. PMID: 35102166 Бесплатная статья ЧВК.

• Недоедание и кишечная микробиота у детей.

  Иддрису И., Монтеагудо-Мера А., Поведа С., Пайл С., Шахзад М., Эндрюс С., Уолтон Г.Э. Иддрису I и др. Питательные вещества. 2021 8 августа; 13 (8): 2727. дои: 10. 3390/nu13082727. Питательные вещества. 2021. PMID: 34444887 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Оценка влияния источников окружающей среды на микобиом кишечника тибетских макак.

  Сунь Б., Ся И., Дэвисон С., Гомес А., Гарбер П.А., Амато К.Р., Сюй Х., Ся Д.П., Ван Х., Ли Дж.Х. Сан Б. и др. Фронт микробиол. 2021 4 авг; 12:730477. doi: 10.3389/fmicb.2021.730477. Электронная коллекция 2021. Фронт микробиол. 2021. PMID: 34421885 Бесплатная статья ЧВК.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

термины MeSH

вещества

Анализ транскриптов иммуноглобулина E VH в бронхиальной биопсии пациента с астмой подтверждает смещение в сторону VH5 и указывает на локальную клональную экспансию, соматические мутации и события переключения изотипа

1. Берроуз Б., Мартинес Ф.Д., Халонен М., Барби Р.А., Клайн М.Г. Ассоциация астмы с уровнями IgE в сыворотке и кожной реакцией на аллергены. N Engl J Med. 1989;320:271. [PubMed] [Google Scholar]

2. Sunyer J, Anto JM, Sabria J, et al. Взаимосвязь между сывороточным IgE и реактивностью дыхательных путей у взрослых с астмой. J Аллергия Клин Иммунол. 1995;95:699. [PubMed] [Google Scholar]

3. Холгейт С.Т., Бернс Г.Б., Робинсон С., Черч М.К. Анафилактическое и кальций-зависимое образование простагландина D2 (PGD2), тромбоксана B2 и других циклооксигеназных продуктов арахидоновой кислоты диспергированными клетками легких человека и связь с высвобождением гистамина. Дж Иммунол. 1984;133:2138. [PubMed] [Google Scholar]

4. Humbert M, Grant JA, Taborda-barata L, et al. Клетки, несущие высокоаффинный IgE-рецептор (FcepsilonRI), в биоптатах бронхов при атопической и неатопической астме. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153:1931. [PubMed] [Google Scholar]

5. Fuller RW, Morris PK, Richmond R, et al. Иммуноглобулин Е-зависимая стимуляция альвеолярных макрофагов человека: значение при гиперчувствительности 1 типа. Клин Эксп Иммунол. 1986; 65:416. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

6. Broide DH, Gleich GJ, Cuomo AJ, et al. Доказательства продолжающейся дегрануляции тучных клеток и эозинофилов в дыхательных путях с симптомами астмы. J Аллергия Клин Иммунол. 1991;88:637. [PubMed] [Google Scholar]

7. Campbell AM, Vachier I, Chanez P, et al. Экспрессия высокоаффинного рецептора IgE на клетках бронхиального эпителия астматиков. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19:92. [PubMed] [Google Scholar]

8. Pirron U, Schlunck T, Prinz JC, Rieber EP. IgE-зависимая фокусировка антигена В-лимфоцитами человека опосредуется низкоаффинным рецептором IgE. Евр Дж Иммунол. 1990;20:1547. [PubMed] [Google Scholar]

9. Stingl G, Maurer D. IgE-опосредованная презентация аллергена через Fc epsilon RI на антигенпрезентирующих клетках. Int Arch Allergy Immunol. 1997;113:24. [PubMed] [Google Scholar]

10. Fahy JV, Fleming HE, Wong HH, et al. Влияние моноклонального антитела против IgE на раннюю и позднюю фазы ответа на вдыхание аллергена у пациентов с астмой [см. комментарии] Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155:1828. [PubMed] [Google Scholar]

11. Crimi E, Scordamaglia A, Crimi P, Zupo S, Barocci S. Общий и специфический IgE в сыворотке, бронхиальном лаваже и бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с астмой. Аллергия. 1983;38:553. [PubMed] [Google Scholar]

12. Diaz-sanchez D, Tsien A, Fleming J, Saxon A. Комбинированное воздействие твердых частиц дизельных выхлопных газов и аллергена амброзии заметно увеличивает человеческий in vivo носовой амброзии-специфический IgE и искажает продукцию цитокинов до паттерн Т-хелперных клеток 2 типа. Дж Иммунол. 1997; 158:2406. [PubMed] [Google Scholar]

13. Nahm DH, Park HS. Анализ индуцированной мокроты для изучения аллерген-специфических IgE-антител в секрете дыхательных путей у пациентов с астмой [см. комментарии] Clin Exp Allergy. 1998;28:686. [PubMed] [Google Scholar]

14. Durham SR, Gould HJ, Thienes CP, et al. Экспрессия транскриптов гена зародышевой линии эпсилон и мРНК тяжелой цепи эпсилон IgE в назальных В-клетках и эффекты местного кортикостероида. Евр Дж Иммунол. 1997; 27:2899. [PubMed] [Google Scholar]

15. Ghaffar O, Durham SR, Al-ghamdi K, et al. Экспрессия транскриптов тяжелой цепи IgE в слизистой оболочке пазух у пациентов с атопией и без атопии с хроническим синуситом. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;18:706. [PubMed] [Google Scholar]

16. Fujieda S, Diaz-sanchez D, Saxon A. Комбинированная назальная провокация частицами выхлопных газов дизельного двигателя и аллергеном вызывает переключение изотипа in vivo IgE. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19:507. [PubMed] [Google Scholar]

17. Snow RE, Chapman CJ, Frew AJ, Holgate ST, Stevenson FK. Анализ генов области Ig VH, кодирующих антитела IgE, в В-лимфоцитах селезенки больного астмой. Дж Иммунол. 1995;154:5576. [PubMed] [Академия Google]

18. Сноу Р.Э., Чепмен С.Дж., Холгейт С.Т., Стивенсон Ф.К. Иммуногенетика IgE человека. Гибридомы антител к гуму. 1996; 7:157. [PubMed] [Google Scholar]

19. van der Stoep N, van der Linden J, Logtenberg T. Молекулярная эволюция ответа человеческого иммуноглобулина E: высокая частота общих мутаций и клональное родство среди транскриптов эпсилон VH5 от трех неродственных пациентов с атопический дерматит. J Эксперт Мед. 1993;177:99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

20. Сильверман Г.Дж. Реакции человеческих антител на бактериальные антигены: исследования модельного обычного антигена и предложенного модельного суперантигена В-клеток. Int Rev Immunol. 1992; 9:57. [PubMed] [Google Scholar]

21. Резюме семинара и рекомендации: исследовательское использование бронхоскопии, лаважа и биопсии бронхов при астме и других заболеваниях дыхательных путей. J Аллергия Клин Иммунол. 1991. с. 808. [PubMed]

22. Джуканович Р., Уилсон Дж.В., Лай К.К.В., Холгейт С.Т., Ховарт Р.Х. Аспекты безопасности фиброоптической бронхоскопии, бронхоальвеолярного лаважа и эндобронхиальной биопсии при астме. Ам преподобный Респир Дис. 1991;143:772. [PubMed] [Google Scholar]

23. Snow RE, Chapman CJ, Frew AJ, Holgate ST, Stevenson FK. Характер использования и соматическая гипермутация в сегментах гена V (H) 5 пациента с астмой: значение для IgE. Евр Дж Иммунол. 1997; 27:162. [PubMed] [Google Scholar]

24. Ефремов Д.Г., Батиста Ф.Д., Берроне О.Р. Молекулярный анализ транскриптов Н-цепи IgE, экспрессируемых in vivo лимфоцитами периферической крови здоровых и страдающих атопией людей. Дж Иммунол. 1993;151:2195. [PubMed] [Google Scholar]

25. Snow RE, Chapman CJ, Holgate ST, Stevenson FK. Клонально родственные транскрипты IgE и IgG4 в лимфоцитах крови пациентов с астмой обнаруживают различные типы соматических мутаций [In Process Citation] Eur J Immunol. 1998; 28:3354. [PubMed] [Google Scholar]

26. Брезиншек Х.П., Брезиншек Р.И., Липский П.Е. Анализ репертуара тяжелых цепей периферических В-клеток человека с использованием одноклеточной полимеразной цепной реакции. Дж Иммунол. 1995;155:190. [PubMed] [Академия Google]

27. Chang B, Casali P. Последовательности CDR1 большей части генов Ig VH зародышевой линии человека по своей природе восприимчивы к замене аминокислот. Иммунол сегодня. 1994;15:367. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

28. Betz AG, Neuberger MS, Milstein C. Различение внутренних и антиген-селектируемых мутационных горячих точек в генах иммуноглобулина V. Иммунол сегодня. 1993;14:405. [PubMed] [Google Scholar]

29. Janezic A, Chapman CJ, Snow RE, Hourihane JO, Warner JO, Stevenson FK. Иммуногенетический анализ вариабельных областей тяжелой цепи IgE у пациентов с аллергией на арахис. J Аллергия Клин Иммунол. 1998;101:391. [PubMed] [Google Scholar]

30. Lundgren M, Persson U, Larsson P, et al. Интерлейкин 4 индуцирует синтез IgE и IgG4 в В-клетках человека. Евр Дж Иммунол. 1989;19:1311. [PubMed] [Google Scholar]

31. Punnonen J, Aversa G, Cocks BG, et al. Интерлейкин 13 индуцирует независимый от интерлейкина 4 синтез IgG4 и IgE и экспрессию CD23 В-клетками человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:3730. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

32. Carballido JM, Carballido-perrig N, Oberli-schrammli A, Heusser CH, Blaser K. Регуляция ответов IgE и IgG4 аллерген-специфическими Т-клеточными клонами пчелы яд фосфолипаза А2 in vitro . J Аллергия Клин Иммунол. 1994;93:758. [PubMed] [Google Scholar]

33. Akdis M, Akdis CA, Weigl L, Disch R, Blaser K. Skin-homing, CLA+ T-клетки памяти активируются при атопическом дерматите и регулируют IgE с помощью цитокина с преобладанием IL-13. Паттерн: контррегуляция IgG4 CLA-Т-клетками памяти. Дж Иммунол. 1997;159:4611. [PubMed] [Google Scholar]

34. Humbert M, Durham SR, Ying S, et al. мРНК и белок ИЛ-4 и ИЛ-5 в биоптатах бронхов пациентов с атопической и неатопической астмой: доказательства того, что «внутренняя» астма является отдельным иммунопатологическим заболеванием. Взаимосвязь между экспрессией мРНК ИЛ-4 и ИЛ-5 и тяжестью заболевания при атопической астме. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:1497. [PubMed] [Google Scholar]

35. Humbert M, Durham SR, Kimmitt P, et al. Повышенная экспрессия мессенджера рибонуклеиновой кислоты, кодирующего IL-13, в слизистой оболочке бронхов у атопических и неатопических субъектов с астмой. J Аллергия Клин Иммунол. 1997; 99:657. [PubMed] [Google Scholar]

36. Matsumoto M, Lo SF, Carruthers CJ, et al. Созревание аффинности без зародышевых центров у мышей с дефицитом лимфотоксина-альфа. Природа. 1996; 382:462. [PubMed] [Google Scholar]

37. Choe J, Kim HS, Zhang X, Armitage RJ, Choi YS. Клеточные и молекулярные факторы, регулирующие дифференцировку и апоптоз В-клеток зародышевого центра. Анти-Ig подавляет экспрессию Fas в В-клетках зародышевого центра, стимулированных лигандом CD40, и ингибирует Fas-опосредованный апоптоз. Дж Иммунол. 1996;157:1006. [PubMed] [Google Scholar]

38. Cook GP, Tomlinson IM. Репертуар иммуноглобулинов человека VH. Иммунол сегодня. 1995;16:237. [PubMed] [Google Scholar]

Клинические проявления, этиология и патогенез синдромов гипер-IgE

Клинические проявления, этиология и патогенез синдромов гипер-IgE

Скачать PDF

Скачать PDF

• Опубликовано: Май 2009 г.

Иммунная регуляция и воспаление

• Александра Ф. Фриман ¹ и
• Стивен М. Холланд ²  

Педиатрические исследования том 65 , страницы 32–37 (2009 г. )Процитировать эту статью

• 7773 Доступ

• 108 цитирований

• 3 Альтметрика

• Сведения о показателях

Abstract

Аутосомно-доминантный гипер-IgE-синдром (AD-HIES) представляет собой редкий первичный иммунодефицит, характеризующийся экземой, рецидивирующими кожными и легочными инфекциями, повышенным уровнем IgE в сыворотке и различными аномалиями соединительной ткани, скелета и сосудов. Недавно было обнаружено, что мутации в преобразователе сигнала и активаторе транскрипции 3 ( STAT3 ) объясняют большинство случаев; однако патогенез различных признаков остается плохо определенным. Отдельный синдром, известный как аутосомно-рецессивный HIES (AR-HIES), проявляется тяжелой экземой, рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями кожи и синусно-пульмональными инфекциями. В отличие от STAT3 дефицит HIES, AR-HIES отсутствуют проявления соединительной ткани и скелета, но наблюдается увеличение неврологических нарушений. В этом обзоре мы обсуждаем клинические проявления, генетическую этиологию и иммунологические нарушения этих двух синдромов. Кроме того, мы обсуждаем животные модели дефицита STAT3 , которые дают представление о патогенезе HIES. Дальнейшее понимание того, как STAT3 приводит к различным проявлениям HIES, позволит нам разработать более специфические методы лечения HIES, а также многих проявлений, таких как сколиоз, рецидивирующие стафилококковые инфекции и экзема, которые распространены в целом. Население.

Главная

Синдром Иова был описан в 1966 г. в связи с библейским Иовом, который был «поражён нарывами» (1). Бакли и др. . (2) уточнили синдром после обнаружения чрезвычайно повышенного сывороточного IgE в сочетании с экземой и рецидивирующими фурункулами и пневмониями. Синдром аутосомно-доминантного гипер-IgE (AD-HIES) в настоящее время признан полисистемным заболеванием с различными аномалиями соединительной ткани, скелета и сосудов (3,4). Доминантно-негативные мутации в преобразователе сигнала и активаторе транскрипции 3 ( STAT3 ) ответственны за большинство случаев AD-HIES (5–8). Однако патогенез как клинических проявлений, так и иммунологических нарушений остается малоизученным. Аутосомно-рецессивный HIES (AR-HIES) — это отдельная клиническая форма, характеризующаяся повышенным уровнем IgE, рецидивирующими кожными и легочными инфекциями и экземой, восприимчивостью к вирусным инфекциям, таким как Molluscum contagiosum , и нечетко определенным поражением ЦНС, но без соединительной ткани. проявления AD-HIES (9). Этиология большинства случаев AR-HIES остается неизвестной. Мы рассмотрим клинические проявления, генетику, иммунологические данные HIES и патогенез этих уникальных заболеваний.

Клинические проявления

Иммунологические признаки.

AD-HIES обычно проявляется в первые несколько недель жизни новорожденных сыпью (таблица 1). Эта пустулезная сыпь часто наиболее выражена на лице и волосистой части головы, что наиболее характерно для акне новорожденных или эозинофильного дерматита (10, 11). Соскобы сыпи показывают эозинофилию. Сыпь может улучшиться или прогрессировать до экзематоидной сыпи, часто ухудшающейся на Инфекция, вызванная золотистым стафилококком . Контроль экземы, как правило, наиболее успешен с помощью антистафилококковой терапии, либо противомикробными препаратами, либо антисептиками, такими как разбавленный отбеливатель. Рецидивирующие фурункулы S. aureus обычно начинаются в раннем детстве. Хотя при аспирации фурункулов присутствует явный гной, основные признаки воспаления, такие как жар, эритема и болезненность, часто отсутствуют.

Таблица 1 Клинические признаки AD-HIES

Полноразмерная таблица

Рецидивирующие гнойные пневмонии обычно начинаются в раннем детстве. S. aureus является наиболее распространенным патогеном, также часто встречаются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (3,4). Как и при фурункулах S. aureus , присутствует гнойная мокрота, но у отдельных лиц часто отсутствуют системные признаки воспаления, такие как лихорадка, и они могут выглядеть довольно хорошо. Заживление пневмонии часто аберрантно с пневматоцеле и бронхоэктазами (рис. 1). Эти структурные аномалии затем являются местами грибкового поражения (обычно Aspergillus ) и грамотрицательные (обычно Pseudomonas ) инфекции, которые являются основными причинами заболеваемости и смертности (12). Плесневые инфекции могут проникать в кровеносные сосуды, приводя к опасному для жизни кровохарканью, и/или диссеминировать во внелегочные очаги инфекции.

Рисунок 1

КТ грудной клетки пациента с AD-HIES, показывающая пневматоцеле, осложненное аспергилломой.

Изображение полного размера

Оппортунистические инфекции также наблюдаются при HIES. Пневмония Pneumocystis jiroveci может возникнуть у младенцев в качестве первой пневмонии (13). Диссеминированный гистоплазмоз и Cryptococcus были описаны в необычных локализациях, таких как очаговое кишечное заболевание (14,15). Кожно-слизистый кандидоз проявляется заболеванием ногтей, влагалища и полости рта (4).

Соматические особенности.

HIES отличается от многих других первичных иммунодефицитов своими многочисленными экстраиммунологическими признаками. В детстве и подростковом возрасте развивается характерный внешний вид лица, характеризующийся асимметрией лица, широким мясистым носом и пористой кожей (3,4). Аномалия Арнольда-Киари I (выпячивание миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие) присутствует примерно у 20% пациентов, а у некоторых наблюдается краниосиностоз (16–18). Хирургическая коррекция краниосиностоза и мальформации Киари I обычно не показана. Неудачное отслоение молочных зубов является распространенным явлением, и часто приходится удалять молочные зубы, чтобы проросли постоянные зубы (19).). Проявления на слизистой оболочке полости рта включают центральные гребни и трещины на нёбе, центральные углубления языка и варианты слизистой оболочки рта на щеках (20).

Переломы при минимальной травме, остеопения, повышенная растяжимость, сколиоз и дегенеративное заболевание суставов часто встречаются (3,4). Переломы ребер и длинных трубчатых костей с минимальной травмой встречаются примерно у половины пациентов с ГИЭ и могут возникать независимо от остеопении. Различные степени сколиоза распространены и могут быть достаточно серьезными, чтобы потребовать установки стержня. Сколиоз может развиться в подростковом возрасте по схеме, сходной с идиопатическим сколиозом, но также возникает вторично по отношению к несоответствию длины ног, заболеваниям легких с потерей объема или резекциям легких. Дегенеративное заболевание суставов, особенно позвоночника, часто проявляется на третьем и четвертом десятилетии жизни и может потребовать хирургического вмешательства (рис. 2).

Рисунок 2

Рентгенограмма шейного отдела позвоночника 48-летнего пациента с AD-HIES, показывающая тяжелое дегенеративное заболевание позвоночника.

Изображение в полный размер

Сосудистые аномалии часто встречаются при ГИЭ (21–23). Один мужчина перенес инфаркт миокарда из-за большой аневризмы левой передней нисходящей коронарной артерии (22). При дальнейшем исследовании расширение коронарных артерий, аневризмы и извитость часто встречаются у взрослых с ГИЭ, но обычно протекают бессимптомно. Также были описаны аневризмы вне коронарных артерий, в том числе двусторонние аневризмы сонных артерий у одной женщины и микотическая аневризма среднего мозга у другой (12). При визуализации головного мозга лакунарные инфаркты и Т2-взвешенные гиперинтенсивности, потенциально указывающие на заболевание мелких сосудов, возникают в более молодом возрасте, чем ожидалось (рис. 3) (16).

Рисунок 3

МРТ головного мозга 21-летнего подростка с AD-HIES, показывающая множественные фокальные очаги гиперинтенсивности.

Изображение в полный размер

Дисфункция пищевода плохо изучена у взрослых с ГИЭС (наши неопубликованные наблюдения). Проявления включают приступы удушья и неспособность переносить таблетки или большие куски пищи. Возникают дивертикулы и стриктуры пищевода, может потребоваться дилатация пищевода.

Как и при некоторых других первичных иммунодефицитах, при AD-HIES наблюдается повышенная заболеваемость лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой (24). Другие зарегистрированные злокачественные новообразования включают лейкемию и рак вульвы, печени и легких (25,26).

Лабораторные нарушения при HIES наиболее значимы для эозинофилии и повышения уровня IgE в сыворотке. Пик IgE обычно превышает 2000 МЕ/мкл, но со временем может снижаться и даже достигать нормальных значений во взрослом возрасте (4). Клинические проявления ГИЭС могут сохраняться, несмотря на нормализацию IgE. Тестирование RAST на определенные антигены может дать положительные результаты; однако это сбивает с толку общий высокий уровень IgE; клинически очевидная аллергия, по-видимому, не увеличивается при HIES. Сывороточные IgG, IgA и IgM обычно в норме.

Количество лейкоцитов при HIES обычно нормальное, хотя наблюдалась относительная нейтропения. Лейкоцитоз и реагенты острой фазы, такие как С-реактивный белок во время инфекции, могут быть не такими высокими, как ожидалось. Фенотипирование лимфоцитов показывает снижение Т-клеток памяти, а ответы антител варьируют (3, 23, 27).

Генетика

Доминантно-негативные мутации в STAT3 объясняют большинство случаев AD-HIES (5–8,28,29). Многие случаи являются спорадическими, но в семейных случаях все люди, несущие мутацию, имеют фенотип HIES. Мутации были обнаружены у всех рас и многих национальностей. Большинство зарегистрированных мутаций представляют собой миссенс-мутации, связанные с заменой одной аминокислоты, но также сообщалось о внутрирамочных делециях одной аминокислоты или пропуске экзона. Мутации были в основном сосредоточены в домене Sh3 (опосредующем белок-белковые взаимодействия) и ДНК-связывающем домене (опосредующем белок-ДНК-взаимодействия) STAT3 с несколькими зарегистрированными мутациями в домене трансактивации. Есть несколько мутационных горячих точек, но четких фенотипических различий между этими двумя областями не выявлено. У одного мужчины имеется соматический мозаицизм по мутации STAT3 и более мягкий фенотип HIES (5).

Нулевые аллели не описаны при HIES, а гетерозиготные делеции у мышей фенотипически нормальны, что указывает на то, что мутации оказывают доминантно-негативное влияние на нормальный аллель. Лабораторные конструкции мутаций AD-HIES демонстрируют доминантно-негативный эффект с активностью связывания мишени STAT3 ~25% от нормы (7).

STAT3 Функция

STAT3 является одним из шести белков STAT, которые являются основными преобразователями сигнала, участвующими во многих различных путях (30). Многие цитокины передают сигналы через пути Janus kinase (Jak)-STAT (31). Внутриклеточные компоненты цитокиновых рецепторов часто связываются с одним из четырех белков Jak (Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2), что приводит к рекрутированию и фосфорилированию STAT. Фосфорилированный STAT затем димеризуется доменом гомологии Src 2 (Sh3), перемещается в ядро, что приводит к активации генов, регулируемых STAT. STAT3 участвует в передаче сигнала многих цитокинов, включая, помимо прочего, IL-6, IL-10, IL-21, IL-22 и IL-23, и играет неотъемлемую роль в заживлении ран, ангиогенезе, раке, и иммунитет (рис. 4) (30).

Рисунок 4

Сигнальный путь STAT3. Несколько цитокинов, включая IL-6, IL-10, IL-21, IL-22 и IL-23, активируют фосфорилирование STAT3. Димеризованный STAT3 проникает в ядро, чтобы влиять на транскрипцию различных генов. STAT3 также может димеризоваться с другими STAT. Нормальная передача сигналов STAT3 приводит к положительной и отрицательной регуляции цитокинов, показанных в правом нижнем углу. IL-10 и SOCS (супрессоры передачи сигналов цитокинов) могут подавлять активность STAT3.

Полноразмерное изображение

Клинический фенотип HIES представляет собой как чрезмерное, так и неадекватное воспаление. Продолжительное локальное воспаление в легких, приводящее к пневмоцелям, является примером чрезмерного воспаления, а восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, и характерные «холодные» фурункулы являются примерами неадекватного воспаления. Эта дихотомия ожидается, поскольку как про- (, например, , IL-6), так и противовоспалительные (, например, , IL-10) цитокины передают сигналы через STAT3.

Доказательства провоспалительных цитокинов присутствуют в данных цитокинов и микрочипов у людей с HIES, а также у нокаутных мышей Stat3 , специфичных для миелоидов (5,32,33). Повышенная экспрессия TNF-альфа и IFN-гамма, вероятно, частично из-за нарушения передачи сигналов IL-6, очевидна у мышей с нокаутом миелоид-специфического Stat3 (33). Эти результаты отражают иммунологические данные лиц с мутациями STAT3 , у которых микроматрицы лейкоцитов демонстрируют повышенную провоспалительную активность, такую ​​как повышение TNF-альфа в покое и после стимуляции (5). Кроме того, in vitro Мононуклеарные клетки HIES периферической крови имеют повышенную секрецию провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИФН-гамма и ИЛ-12) после стимуляции специфическими агонистами (5,32).

Однако отсутствие гемопоэтического Stat3 у мышей также связано с нарушением числа В-клеток в костном мозге и на периферии (34). Мыши с костным мозгом, дефицитным по Stat3 , имеют как плохую дифференцировку В-клеток, так и усиленный апоптоз предшественников В-клеток. Корреляция этих результатов на мышах с заболеванием человека не ясна. Пациенты с HIES обычно имеют нормальное количество В-клеток, а также нормальные IgG, IgM и IgA, но количество В-клеток памяти снижено (27). В одном исследовании не было обнаружено корреляции между способностью образовывать специфические антитела и относительным количеством В-клеток памяти, что делает неясным клиническое значение отсутствия В-клеток памяти.

У мышей и людей STAT3 является неотъемлемой частью дифференцировки клеток Th27 и продукции IL-17. Одним из наиболее последовательных иммунологических результатов при HIES является почти полное отсутствие клеток Th27 и серьезное нарушение продукции IL-17 (28, 29, 35, 36). Считается, что клетки Th27 CD4 играют важную роль в защите хозяина за счет рекрутирования нейтрофилов, а также усиления антимикробных пептидов (37). Значение сниженной продукции IL-17 у людей все еще выясняется, но мыши с дефицитом IL-17 предрасположены к 9Инфекции 0414 Candida и Klebsiella (38,39). Клетки Th27 также важны для секреции IL-22, что имеет решающее значение для производства бета-дефензина (40). Недостаток бета-дефенсинов связан с восприимчивостью к S. aureus у людей с экземой (41). Таким образом, абсцессы S. aureus при HIES могут частично отражать снижение уровня дефенсинов, вторичное по отношению к отсутствию клеток Th27. Бета-дефензины также экспрессируются в легких и могут частично объяснять восприимчивость к пневмониям (42).

Еще одним свидетельством нарушения иммунитета является значительное снижение уровня хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с HIES после стимуляции IL-6 (5,6). Хемоаттрактантный белок-1 моноцитов представляет собой хемокин, участвующий в хемотаксисе и моделировании нескольких цитокинов. Кроме того, С-реактивный белок, реагент острой фазы, продуцируемый в ответ на ИЛ-6, часто снижается при острых инфекциях.

Крайне высокий уровень IgE при HIES остается плохо изученным. Были первоначальные предположения, что повышенный уровень IgE может отражать нарушение передачи сигналов IL-21, поскольку у мышей с нокаутом рецептора IL-21 повышен уровень IgE (43). Однако В-клетки человека отличаются от клеток мыши тем, что IL-21 фактически действует синергетически с IL-4, увеличивая продукцию IgE (44). Следовательно, недостаток IL-21 может быть связан с меньшим, а не с большим количеством IgE. Возможно, повышенный уровень IgE отражает отсутствие подавления IL-21 или отсутствие ингибирования IL-4 IL-10 или IFN-гамма. Примечательно, что эта кардинальная особенность ГИЭС до сих пор не получила четкого объяснения.

Соматические особенности HIES

Гомозиготные Stat3 нокаутные мыши умирают внутриутробно , но многие тканеспецифические нокаутные мыши Stat3 жизнеспособны. Именно через этих животных с условным нокаутом была выведена большая часть функции Stat3 (45). Плохое заживление ран, эозинофилия, остеопороз, кардиомиопатия, аномалии легких и головного мозга наблюдаются у этих тканеспецифичных делетантов.

В легочном эпителии специфично Stat3 9В моделях с нокаутом 0389 гипероксия вызывала чрезмерное воспаление и повреждение легких с сопутствующим альвеолярным расширением (46). Это может быть связано с пневмоцелями при ГИЭС, которые, как считается, связаны с обильной воспалительной реакцией.

У мышей, нокаутированных по гематопоэтическому Stat3 , повышены уровни TNF-альфа и IFN-гамма, а также усилен остеокластогенез и снижена плотность кости (47). Костные находки могут быть связаны с переломами с минимальной травмой и остеопенией, наблюдаемыми при HIES. Это может быть связано с ингибирующим действием TNF-альфа на остеобласты или с аномальной передачей сигналов IL-10, поскольку IL-10 обычно ингибирует активность остеокластов (48).

Гиперинтенсивность, наблюдаемая на МРТ головного мозга при HIES, может быть связана с повышенным воспалением, демиелинизацией и астроцитозом после неврологического повреждения, как это наблюдается у нокаутных мышей Stat3 , специфичных для астроцитов (49). Поскольку IL-6 участвует в дифференцировке астроцитов, эти данные могут быть связаны с нарушением передачи сигналов IL-6.

Специфический для сердечных миоцитов дефицит Stat3 у мышей приводит к сердечной дисфункции с ранней сердечной недостаточностью и увеличением размера инфаркта после ишемического инсульта (50). Кардиальные миоциты, стимулированные LPS, имели повышенный уровень TNF-альфа и последующее воспаление и дисфункцию (51). Кардиомиопатия не была описана как признак HIES, но систематически не изучалась. При HIES были обнаружены извитость коронарных артерий и аневризмы, а также снижение атеросклероза (21–23). Патогенез и значение этих результатов еще предстоит определить. Некоторые мышиные модели атеросклероза имеют повышенную экспрессию Stat3, что позволяет предположить, что недостаток 9Функционирование 0414 Stat3 может быть связано со снижением атеросклероза, но это не оценивалось (52).

Плохое заживление ран после биопсии кожи было связано с дефицитом кератиноцитов мышей по Stat3 (53). Эти мыши имеют нормальный начальный рост волос, но затем в последующих циклах роста формируются аномальные волосяные фолликулы с результирующей эпидермальной гиперплазией и кератозом. Считается, что заживление ран при ГИЭС является нормальным, но кожа часто бывает пористой и рыхлой. Варианты слизистой оболочки полости рта могут отражать аберрантные реакции на инфекцию, такие как Candida или травма. Патогенез экземы HIES изучен недостаточно.

Терапия AD-HIES

Терапия HIES остается в значительной степени поддерживающей, но, вероятно, будет значительно усовершенствована в ближайшие несколько лет, поскольку патогенез HIES определен и созданы модели животных. Лечение экземы и профилактика абсцессов S. aureus наиболее успешно выполняются с помощью антисептиков, таких как купание в хлорной извести (120 мл хлорной извести в ванне с водой на 15 минут три раза в неделю) или плавание в хлорированных бассейнах. Антимикробная профилактика предотвращает рецидивирующие синусно-пульмональные инфекции, частым выбором является триметоприм-сульфаметоксазол. Пневмонию следует лечить агрессивно, чтобы попытаться предотвратить повреждение паренхимы; бронхоскопия может помочь выделить возбудителей и удалить гной. Активное подозрение на пневмонию необходимо, поскольку системные симптомы болезни часто отсутствуют.

При наличии пневматоцеле и бронхоэктазов антимикробная профилактика часто должна быть расширена для охвата грамотрицательных бактерий и грибков. Лечение пневмоцеле сложно, так как эти кисты при вторичном инфицировании несут значительный риск заболеваемости и смертности; однако операция сопряжена с риском, поскольку у пациентов с HIES могут возникнуть проблемы с повторным расширением легких и может произойти загрязнение плевральной полости.

Иммуномодулирующие препараты при ГИЭ недостаточно изучены. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) может снизить количество инфекций у некоторых людей и является наиболее часто используемым иммуномодулятором (54,55). Было обнаружено, что левамизол, антигельминтик, который стимулирует функцию Т-клеток и естественных клеток-киллеров, уступает плацебо (56). ИФН-гамма in vitro показал многообещающие результаты, но клинические результаты были неоднозначными (57). Могут быть полезны антагонисты гистамина-2 и циклоспорин (58,59). Омализумаб, моноклональные антитела против IgE, не изучался. Была проведена трансплантация костного мозга, но, вероятно, она не полностью корригирует (60).

Синдром аутосомно-рецессивного гипер-IgE

Об аналогичном, но отличном синдроме сообщили Renner et al . (9), характеризующийся чрезвычайно повышенным уровнем IgE в сыворотке, тяжелой экземой, рецидивирующими кожными бактериальными и вирусными инфекциями, а также синусно-пульмональной инфекцией. По сравнению с AD-HIES, у этих людей отсутствуют соматические особенности, такие как характерные черты лица, сколиоз и отсутствие отслаивания молочных зубов. Кроме того, хотя при AR-HIES возникают пневмонии, пневматоцеле не образуются.

AR-HIES имеет гораздо более высокий уровень кожных вирусных инфекций, таких как Molluscum contagiosum , Herpes simplex и инфекции ветряной оспы. У них также часто наблюдаются неврологические заболевания, начиная от паралича лицевого нерва и заканчивая гемиплегией, в некоторых случаях из-за васкулита ЦНС. Летальность в молодом возрасте при AR-HIES высока, сепсис встречается чаще, чем при AD-HIES.

Эозинофилия и повышенный уровень IgE в сыворотке являются наиболее постоянными лабораторными данными и могут быть более выраженными, чем при AD-HIES. Возможны аутоиммунные цитопении. Другие иммунологические исследования, такие как фенотипирование лимфоцитов, не дают характерных результатов.

Этиология большинства случаев AR-HIES неизвестна, но предполагается аутосомно-рецессивное наследование из-за кровного родства и множественных пораженных братьев и сестер. У одного пациента была обнаружена гомозиготная мутация Tyk2 с делецией четырех нуклеотидов, приводящей к преждевременному стоп-кодону (61). У этого пациента были общие черты AR-HIES, такие как экзема, вирусные инфекции и рецидивирующие синусно-пульмональные инфекции, но у него также была Bacille Calmette-Guerin и Инфекции Salmonella , классические инфекции для дефектов IL-12/IFN-gamma. Мутации Tyk2 отсутствовали в других зарегистрированных случаях AR-HIES (62).

Заключение

HIES был последним крупным первичным иммунодефицитом, генетическая этиология которого была неизвестна. Мутации STAT3 объясняют большинство случаев этого многогранного заболевания. Пониманию патогенеза иммунологических и соматических особенностей уже во многом способствовало генетическое исследование этого заболевания. Следует надеяться, что понимание патофизиологии этих редких состояний прольет свет на более распространенные среди населения проблемы, такие как экзема, сколиоз, остеопороз и Инфекция S. aureus .

Ссылки

1. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ 1966 Синдром Джобса. Рецидивирующие «холодные» стафилококковые абсцессы. Ланцет 1 : 1013–1015

   CAS Статья пабмед Google ученый

2. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ 1972 Экстремальная гипериммуноглобулинемия E и чрезмерная восприимчивость к инфекциям. Педиатрия 49 : 59–70

   КАС пабмед Google ученый

3. Buckley RH 2001 Синдром гипер-IgE. Clin Rev Allergy Immunol 20 : 139–154

   CAS Статья пабмед Google ученый

4. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL, Miller JA, O’Connell AC, Puck JM 1999 Гипер-IgE-синдром с рецидивирующими инфекциями — аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание. N Engl J Med 340 : 692–702

   CAS Статья пабмед Google ученый

5. Холланд С. М., ДеЛео Ф.Р., Эллуми Х.З., Хсу А.П., Узель Г., Бродский Н., Фримен А.Ф., Демидович А., Дэвис Дж., Тернер М.Л., Андерсон В.Л., Дарнелл Д.Н., Уэлч П.А., Кунс Д.Б., Фрухт Д.М., Малех HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whiteny AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schaffer AA, Puck JM, Grimbacher B. Мутации STAT3 2007 г. при синдроме гипер-IgE. N Engl J Med 357 : 1608–1619

   CAS Статья пабмед Google ученый

6. Цзяо Х., Тот Б., Франссон И., Ракоци Э., Балог И., Мадьярикс З., Дерфалви Б., Чорба Г., Шафлярска А., Мегарбане А., Акатчерян К., Дбайбо Г., Райнаволджи Э., Хаммарстром Л., Кере Д., Лефранк G, Marodi L 2008 Новые и повторяющиеся мутации STAT3 у пациентов с синдромом гипер-IgE из разных этнических групп. Мол Иммунол 46 : 202–206

   CAS Статья пабмед Google ученый

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S 2007 Доминантно-негативные мутации в ДНК-связывающем домене STAT3 вызывают синдром гипер-IgE. Природа 448 : 1058–1062

   CAS Статья пабмед Google ученый

8. Реннер Э.Д., Рьялаарсдам С., Ановер-Сомбке С., Рэк А.Л., Райхенбах Дж., Кэри Дж.С., Чжу К., Янссон А.Ф., Барбоза Дж., Шимке Л.Ф., Лепперт М.Ф., Гетц М.М., Сегер Р.А., Хилл Х.Р., Белоградский Б.Х. , Torgerson TR, Ochs HD 2008 Новый преобразователь сигнала и активатор мутаций транскрипции 3 (STAT3), снижение числа клеток T(H)17 и фосфорилирование STAT3 при синдроме гипер-IgE. J Allergy Clin Immunol 122 : 181–187

   CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

9. Реннер Э.Д., Пак Дж.М., Холланд С.М., Шмитт М., Вайс М., Фрош М., Бергманн М., Дэвис Дж., Белоградский Б.Х., Гримбахер Б. 2004 Аутосомно-рецессивный синдром гипериммуноглобулина Е: отдельная патологическая единица. J Pediatr 144 : 93–99

   CAS Статья пабмед Google ученый

10. Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, Esterly NB, Lai CH, Mallory SB, Mancini AJ, Tamburro J, Frieden IJ 2002 Кожные проявления синдрома гипер-IgE у младенцев и детей. J Pediatr 141 : 572–575

    Артикул пабмед Google ученый

11. Эбертинг С.Л., Дэвис Дж., Пак Дж.М., Холланд С.М. 2004 Дерматит и сыпь у новорожденных при синдроме гипер-IgE. Арка Дерматол 140 : 1119–1125

    Артикул пабмед Google ученый

12. Фримен А., Кляйнер Д., Надиминти Х., Дэвис Дж., Кесадо М., Андерсон В., Пак Дж.М., Холланд С.М. 2007 Причины смерти при синдроме гипер-IgE. J Allergy Clin Immunol 119 : 1234–1240

    CAS Статья пабмед Google ученый

13. Фримен А.Ф., Дэвис Дж., Андерсон В.Л., Барсон В., Дарнелл Д.Н., Пак Дж.М., Холланд С.М. 2006 Инфекция Pneumocystis jiroveci у пациентов с синдромом гипериммуноглобулина Е. Педиатрия 118 : e1271–e1275

    Статья пабмед Google ученый

14. Hutto JO, Bryan CS, Greene FL, White CJ, Gallin JL 1988 Криптококкоз толстой кишки, напоминающий болезнь Крона, у пациента с синдромом гипериммуноглобулинемии E. Гастроэнтерология 94 : 808–812

    КАС Статья пабмед Google ученый

15. Jacobs DH, Macher AM, Handler R, Bennett JE, Collen MJ, Gallin JI 1984 Криптококкоз пищевода у пациента с синдромом рецидивирующей инфекции гипериммуноглобулина Е (Джоба). Гастроэнтерология 87 : 201–203

    CAS Статья пабмед Google ученый

16. Freeman AF, Collura-Burke CJ, Patronas NJ, Ilcus LS, Darnell D, Davis J, Puck JM, Holland SM 2007 Аномалии головного мозга у пациентов с синдромом гипериммуноглобулина E. Педиатрия 119 : e1121–e1125

    Статья пабмед Google ученый

17. Hoger PH, Boltshauser E, Hitzig WH 1985 Краниосиностоз при синдроме гипер-IgE. Eur J Pediatr 144 : 414–417

    CAS Статья пабмед Google ученый

18. Smithwick EM, Finelt M, Pahwa S, Good RA, Naspitz CK, Mendes NF, Kopersztyk S, Spira TJ, Nahmias AJ 1978 Черепной синостоз при синдроме Джобса. Ланцет 1 : 826

    CAS Статья пабмед Google ученый

19. O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI, Malech HL, Holland SM 2000 Задержка прорезывания постоянных зубов при гипериммуноглобулинемии E Синдром рецидивирующей инфекции. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 89 : 177–185

    КАС Статья пабмед Google ученый

20. Доминго Д.Л., Фримен А.Ф., Дэвис Дж., Пак Дж.М., Тианксия В., Холланд С.М., Харт Т.К. 2008 Новые внутриротовые фенотипы при синдроме гипериммуноглобулина Е. Oral Dis 14 : 73–81

    CAS пабмед Google ученый

21. Alomar-Melero E, Martin TD, Janelle GM, Peng YG 2008 Необычная гигантская аневризма правой коронарной артерии напоминает внутрисердечную массу. Anesth Analg 107 : 1161–1162

    Артикул пабмед Google ученый

22. Ling JC, Freeman AF, Gharib AM, Arai AE, Lederman RJ, Rosing DR, Holland SM 2007 Аневризмы коронарных артерий у пациентов с синдромом рецидивирующей инфекции гипер-IgE. Клин Иммунол 122 : 255–258

    CAS Статья пабмед Google ученый

23. Young TY, Jerome D, Gupta S 2007 Синдром гипериммуноглобулинемии E, связанный с аневризмами коронарных артерий: дефицит центральных клеток памяти CD4+ T-клеток и расширение эффекторных клеток памяти CD4+ T-клеток. Ann Allergy Asthma Immunol 98 : 389–392

    CAS Статья пабмед Google ученый

24. Leonard GD, Posadas E, Herrmann PC, Anderson VL, Jaffe ES, Holland SM, Wilson WH 2004 Неходжкинская лимфома при синдроме Джоба: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Лейк-лимфома 45 : 2521–2525

    Статья пабмед Google ученый

25. Горин Л.Дж., Джеха С.К., Салливан М.П., ​​Розенблатт Х.М., Ширер В.Т. 1989 Лимфома Беркитта развивается у 7-летнего ребенка с синдромом гипер-IgE. J Allergy Clin Immunol 83 : 5–10

    CAS Статья пабмед Google ученый

26. Oztop I, Demirkan B, Tarhan O, Kayahan H, Yilmaz U, Kargi A, Alakavuklar M 2004 Развитие аденокарциномы легкого у пациента с синдромом Джоба. Тумори 90 : 132–135

    Артикул пабмед Google ученый

27. Speckmann C, Enders A, Woellner C 2008 Снижение В-клеток памяти у пациентов с синдромом гипер-IgE. Клин Иммунол 129 : 448–454

    CAS Статья пабмед Google ученый

28. де Бокудри Л. , Пюэль А., Филипе-Сантос О., Кобат А., Гандил П., Храбие М., Фейнберг Дж., фон Бернут Х., Самарина А., Жаньер Л., Фиески С., Стефан Дж.Л., Буало С., Лионнет С., Жондо Г., Кормье-Дэр В., Ле Меррер М., Хоарау К., Лебранчу Ю., Лортолари О., Чандесрис М.О., Трон Ф., Гамбинери Э., Бьянки Л., Родригес-Гальего К., Зитник С.Э., Васконселос Дж., Гедес М., Витор А.Б., Мароди Л., Чапел Х., Рейд Б., Ройфман С., Надаль Д., Райхенбах Дж., Карагол И., Гарти Б.З., Догу Ф., Камчиоглу Ю., Гюлле С., Санал О., Фишер А., Абель Л., Стокингер Б., Пикард К., Казанова Д.Л. 2008 Мутации в STAT3 и IL12RB1 нарушают развитие человеческих Т-клеток, продуцирующих IL-17. J Exp Med 205 : 1543–1550

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

29. Ma CS, Chew GY, Simpson N, Priyadarshi A, Wong M, Grimbacher B, Fulcher DA, Tangye SG, Cook MC 2008 Дефицит клеток Th27 при синдроме гипер-IgE из-за мутаций в STAT3. J Exp Med 205 : 1551–1557

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

30. Levy DE, Loomis CA 2007 Передача сигналов STAT3 и синдром гипер-IgE. N Engl J Med 357 : 1655–1658

    CAS Статья пабмед Google ученый

31. Murray PJ 2007 Сигнальный путь JAK-STAT: интеграция входа и выхода. J Иммунол 178 : 2623–2629

    CAS Статья пабмед Google ученый

32. Еганех М., Хеннеке П., Резаи Н., Эль С., Тиль Д., Матаморос Н., Пьетрогранде С., Эспаньол Т., Лицман Дж., Франко Дж.Л., Санал О., Килич С.С., Бреборович А., Плебани А., Реннер Э., Ротенфуссер S, Hawn TR, Woellner C, Grimbacher B 2008. Стимуляция Toll-подобных рецепторов вызывает более высокую секрецию TNF-a в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с синдромом гипер-IgE. Int Arch Allergy Immunol 146 : 190–194

    CAS Статья пабмед Google ученый

33. Takeda K, Clausen BE, Kaisho T, Tsujimura T, Terada N, Forster I, Akira S 1999 Повышенная активность Th2 и развитие хронического энтероколита у мышей, лишенных Stat3 в макрофагах и нейтрофилах. Иммунитет 10 : 39–49

    CAS Статья пабмед Google ученый

34. Chou WC, Levy DE, Lee CK 2006 STAT3 позитивно регулирует ранний этап развития В-клеток. Кровь 108 : 3005–3011

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

35. Harris TJ, Grosso JF, Yen HR, Xin H, Kortylewski M, Albesiano E, Hipkiss EL, Getnet D, Goldberg MV, Maris CH, Housseau F, Yu H, Pardoll DM, Drake CG 2007 Требование in vivo для передачи сигналов STAT3 при развитии Th27 и Th27-зависимом аутоиммунитете. J Иммунол 179 : 4313–4317

    CAS Статья пабмед Google ученый

36. Милнер Дж. Д., Бренчли Дж. М., Лоуренс А., Фриман А. Ф., Хилл Б. Дж., Элиас К. М., Канно Ю., Спалдинг С., Эллуми Х. З., Полсон М. Л., Дэвис Дж., Хсу А., Ашер А. И., О’Ши Дж., Холланд С. М. , Paul WE, Douek DC 2008 Нарушенная дифференцировка клеток Th27 у субъектов с аутосомно-доминантным синдромом гипер-IgE. Природа 452 : 773–776

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

37. Dong C 2008 Клетки Th27 в развитии: обновленный взгляд на их молекулярную идентичность и генетическое программирование. Nat Rev Immunol 8 : 337–348

    CAS Статья пабмед Google ученый

38. Aujla SJ, Chan YR, Zheng M, Fei M, Askew DJ, Pociask DA, Reinhart TA, McAllister F, Edeal J, Gaus K, Husain S, Kreindler JL, Dubin PJ, Pilewski JM, Myerburn MM, Mason CA, Iwakura Y, Kolls JK 2008 IL-22 лечит защиту слизистой оболочки от грамотрицательной бактериальной пневмонии. Nat Med 14 : 275–281

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

39. Huang W, Na L, Fidel PL, Schwarzenberger P 2004 Потребность в интерлейкине-17A для системной защиты хозяина против Candida albicans у мышей. J Infect Dis 190 : 624–631

    CAS Статья пабмед Google ученый

40. Wolk K, Kunz S, Witte E, Friedrich M, Asadullah K, Sabat R 2004 IL-22 повышает врожденный иммунитет тканей. Иммунитет 21 : 241–254

    CAS Статья пабмед Google ученый

41. Ong PY, Ohtake T, Brandt C 2002 Эндогенные антимикробные пептиды и кожные инфекции при атопическом дерматите. N Engl J Med 347 : 1151–1160

    CAS Статья пабмед Google ученый

42. Kao CY, Chen Y, Thai P, Wachi S, Kim C, Tam L, Wu R 2004 IL-17 заметно повышает экспрессию бета-дефензина-2 в эпителии дыхательных путей человека через сигнальные пути JAK и NF-kB . J Иммунол 173 : 3482–3491

    CAS Статья пабмед Google ученый

43. Ozaki K, Spolski R, Feng CG, Qi CF, Cheng J, Sher A, Morse HC 3rd, Liu C, Schwartzberg PL, Leonard WJ 2002 Критическая роль IL-21 в регуляции продукции иммуноглобулина. Наука 298 : 1630–1634

    CAS Статья пабмед Google ученый

44. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, Santner-Nanan B, Nanan R, Wong M, Fulcher DA, Cook MC, Tangye SG 2008 STAT3 необходим для индуцированной IL-21 секреции IgE из наивных B-клеток человека. Кровь 112 : 1784–1793

    CAS Статья пабмед Google ученый

45. Такеда К., Ногучи К., Ши В., Танака Т., Мацумото М., Йошида Н., Кисимото Т., Акира С. 1997 Целенаправленное нарушение работы мыши 9Ген 0414 Stat3 приводит к ранней эмбриональной летальности. Proc Natl Acad Sci USA 94 : 3801–3804

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

46. Hokuto I, Ikegami M, Yoshida M, Takeda K, Akira S, Perl AK, Hull WM, Wert SE, Whitsett JA 2004 Stat-3 необходим для легочного гомеостаза при гипероксии. J Clin Invest 113 : 28–37

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

47. Zhang Z, Welte T, Troiano N, Maher SE, Fu XY, Bothwell AL 2005 Остеопороз с повышенным остеокластогенезом у мышей с дефицитом STAT3, специфичных для гемопоэтических клеток. Biochem Biophys Res Commun 328 : 800–807

    CAS Статья пабмед Google ученый

48. Датта Х.К., Нг В.Ф., Уокер Дж.А., Так С.П., Варанаси С.С. 2008 Клеточная биология костного метаболизма. Дж. Клин Патол 61 : 577–587

    CAS Статья пабмед Google ученый

49. Okada S, Nakamura M, Katoh H, Miyao T, Shimazaki T, Ishii K, Yamane J, Yoshimura A, Iwamoto Y, Toyama Y, Okano H 2006 Условная абляция Stat3 или Socs3 раскрывает двойную роль реактивных астроцитов после травмы позвоночника. Nat Med 12 : 829–834

    CAS Статья пабмед Google ученый

50. Хилфикер-Кляйнер Д., Хилфикер А., Фукс М., Камински К., Шефер А., Шиффер Б., Хиллмер А., Шмидль А., Дин З., Подевски Э., Подевски Э., Поли В., Шнайдер М.Д., Шульц Р., Парк Дж.К. , Wollert KC, Drexler H 2004 Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 необходим для роста капилляров миокарда, контроля отложения интерстициального матрикса и защиты сердца от ишемического повреждения. Circ Res 95 : 187–195

    CAS Статья пабмед Google ученый

51. Скарабелли ТМ, Таунсенд П. А., Чен Скарабелли С., Юань З., Макколи Р.Б., Ди Реззе Дж., Патель Д., Путт Дж., Аллеббан З., Аббуд Дж., Чилукури К., Гардин Дж., Сараволац Л., Найт Р.А., Латчман Д.С. , Stephanou A 2008 Добавление аминокислот по-разному модулирует активацию STAT1 и STAT3 в миокарде, подверженном ишемическому/реперфузионному повреждению. Am J Cardiol 101 : 63E–68E

    CAS Статья пабмед Google ученый

52. Olive M, Mellad JA, Beltran LE, Ma M, Cimato T, Noguchi AC, San H, Childs R, Kovacic JC, Boehm M 2008 p21Cip1 модулирует заживление артериальной раны посредством фактора-1/CXCR4, полученного из стромальных клеток. оси у мышей. J Clin Invest 118 : 2050–2061

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

53. Сано С., Итами С., Такеда К., Тарутани М., Ямагучи Й., Миура Х., Йошикава К., Акира С., Такеда Дж. 1999 Специфическое для кератиноцитов удаление Stat3 вызывает нарушение ремоделирования кожи, но не влияет на морфогенез кожи. EMBO J 18 : 4657–4668

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

54. Kimata H 1995 Лечение внутривенным введением высоких доз гаммаглобулина при синдроме гипериммуноглобулинемии E. J Allergy Clin Immunol 95 : 771–774

    CAS Статья пабмед Google ученый

55. Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm ER 1998 Высокие дозы внутривенного иммуноглобулина при атопическом дерматите и синдроме гипер-IgE. Ann Allergy Asthma Immunol 81 : 153–158

    CAS Статья пабмед Google ученый

56. Donabedian H, Alling DW, Gallin JI 1982 Левамизол уступает плацебо при рецидивирующей инфекции гипериммуноглобулина Е (синдроме Джоба). N Engl J Med 307 : 290–292

    CAS Статья пабмед Google ученый

57. King CL, Gallin JI, Malech HL, Abramson SL, Nutman TB 1989 Регулирование продукции иммуноглобулина при синдроме рецидивирующей инфекции гипериммуноглобулина E с помощью IFN-гамма. Proc Natl Acad Sci U S A 86 : 10085–10089

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

58. Томпсон Р.А., Кумараратне Д.С. 1989 Синдром гипер-IgE и блокада рецептора h3. Ланцет 2 : 630

    CAS Статья пабмед Google ученый

59. Etzioni A, Shehadeh N, Brecher A, Yorman S, Pollack S 1997 Циклоспорин A при синдроме гипериммуноглобулина E. Ann Allergy Asthma Immunol 78 : 413–414

    CAS Статья пабмед Google ученый

60. Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ 2000 Трансплантация костного мозга не корректирует синдром гипер-IgE. Пересадка костного мозга 25 : 1303–1305

    CAS Статья пабмед Google ученый

61. Минегиши Ю., Сайто М., Морио Т., Ватанабэ К., Агэмацу К., Цутия С., Такада Х., Хара Т., Кавамаура Н., Арига Т., Канеко Х., Кондо Н., Цугэ И., Ячиэ А., Сакияма Ю., Ивата Т., Бесшо Ф., Охиси Т., Джо К., Имаи К., Когава К., Шинохара М., Фудзиэда М., Вакигучи Х., Пашич С., Абинун М., Окс Х.Д., Реннер Э.Д., Янссон А., Белоградский Б.Х., Метин А., Симидзу Н., Мизутани С., Мияваки Т., Нонояма С., Карасуяма Х. 2006. Дефицит тирозинкиназы 2 человека выявляет ее необходимые роли в множественных цитокиновых сигналах, участвующих во врожденном и приобретенном иммунитете. Иммунитет 25 : 745–755

    CAS Статья пабмед Google ученый

62. Woellner C, Schaffer AA, Puck JM, Renner ED, Knebel C, Holland SM, Plebani A, Grimbacher B 2007 Синдром гипер-IgE и мутации в Tyk2. Иммунитет 26 : 535

    CAS Статья пабмед Google ученый

Скачать ссылки

Информация об авторе

Авторы и организации

1. Лаборатория клинических инфекционных заболеваний, SAIC-Frederick, Inc., Frederick, 27102, Maryland

   Alexandra F Freeman, Лаборатория инфекционных заболеваний Национального института здоровья , Bethesda, 20892, Maryland

   Steven M Holland

Авторы

1. Alexandra F Freeman

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Академия

2. Steven M Holland

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Автор, ответственный за корреспонденцию

Стивен М Холланд.

Дополнительная информация

Это исследование было поддержано Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний. Этот проект частично финансировался за счет федеральных средств Национального института рака и Национального института здравоохранения по контракту HHSN261200800001E.

Содержание этой публикации не обязательно отражает взгляды или политику Министерства здравоохранения и социальных служб, а упоминание торговых наименований, коммерческих продуктов или организаций не означает их одобрения правительством США.

Права и разрешения

Перепечатки и разрешения

Об этой статье

Эта статья цитируется

• Синдром аутосомно-доминантного гипер-IgE – стратегии лечения и клинические результаты

  • Айслинг М. Флинн
  • Эндрю Кант
  • Эндрю Р. Дженнери

  Журнал клинической иммунологии (2016)

Скачать PDF

Взгляните на последние статьи

Продукция IgE является уникальной характеристикой млекопитающих. Традиционно понятие аллергии подразумевало аномальную реакцию на в остальном безобидный агент (например, пыльцу или пищу) с легко определяемой связью между воздействием и заболеванием. Однако существуют синдромы, при которых связь между воздействием соответствующего аллергена и «аллергическим» заболеванием не ясна. В этих случаях наличие специфических IgE-антител может играть важную роль в идентификации соответствующего аллергена и служить ориентиром для терапии. IgE представляет собой изотип антител, обнаруживаемый в самой низкой концентрации в кровотоке. Однако, несомненно, IgE может играть важную роль в опосредовании аллергических реакций; лучше всего иллюстрируется клиническими преимуществами терапии моноклональными антителами против IgE при некоторых аллергических заболеваниях. IgE также был вовлечен в врожденные заболевания из-за специфических молекулярных дефектов и в аутоиммунные заболевания, действуя как аутореактивный иммуноглобулин. В этом обзоре будет описано наше текущее понимание взаимодействия между IgE и его основными рецепторами FcεRI и CD23 (FcεRII). Мы рассмотрим известные и потенциальные функции IgE в норме и при заболеваниях: в частности, его вредную роль при аллергических заболеваниях и его защитные функции в защите хозяина от паразитов и ядов. Наконец, мы представим обзор препаратов, находящихся в стадии клинической разработки или обладающих терапевтическим потенциалом при IgE-опосредованных аллергических заболеваниях.

аллергия, IgE, аутоиммунитет, моноклональные антитела, атопия

Аллергический фенотип, вероятно, спас жизни гораздо большему количеству млекопитающих, чем когда-либо умерших от аллергии, что подтверждает положительную роль IgE в нашей эволюции. Возникающая в результате гиперчувствительность I типа поражает большую часть населения мира, при этом количество случаев аллергии неуклонно растет с 1960-х и 1970-х годов. Сегодня примерно 40% населения сенсибилизировано (т.е. имеет специфический IgE) к белкам окружающей среды [1]. Таким образом, IgE-зависимая гиперчувствительность I типа остается проблематичной с медицинской точки зрения. Аллергический фенотип, несмотря на его кажущуюся высокую стоимость, имеет эволюционную ценность благодаря целому ряду преимуществ. Они варьируются от защиты от паразитарных инфекций для значительной части населения мира до ускоренного заживления ран, защиты от ядов и, возможно, опухолей. Тот факт, что IgE появился на ранней стадии эволюции млекопитающих, вероятно, из-за события дупликации гена IgY, подтверждается наблюдением, что этот иммуноглобулин встречается у всех млекопитающих [2]. Структура IgE, по-видимому, хорошо сохранилась у млекопитающих, что указывает на сильное эволюционное давление, направленное на сохранение его полной функциональности [3]. Филогенетические данные свидетельствуют о том, что рецептор IgE произошел от молекул, подобных рецептору Fc (FcRL), на ранней стадии эволюции млекопитающих [4]. Тучные клетки и базофилы, вероятно, предшествуют появлению как IgE, так и его высокоаффинного рецептора, как и содержание протеазы в их гранулах. По-видимому, первые аллергены произошли от пыльцы, спор и насекомых, которые были частью рациона предков млекопитающих 360 миллионов лет назад. Пожилые аллергены простейших и гельминтов также относятся к тем же временам, так что все ингредиенты для IgE-опосредованного аллергического ответа существовали с появлением млекопитающих. А именно: тучные клетки и базофилы, аллергены, Ig-E и его рецепторы и, возможно, Th ₂ цитокинов [5].

Иммуноглобулин Е (IgE) был открыт около 54 лет назад. В 1966 году группа Ishizakas в Японии описала иммуноглобулин, отличный от известных классов иммуноглобулинов, который может вызывать аллергические реакции на коже, и который они назвали антителом γE [6]. Официальное название IgE было дано в 1968 г. IgE — это изотип, обнаруженный в самой низкой концентрации в кровотоке (50–200 нг/мл IgE у здоровых людей против ~10 мг/мл для IgG). Однако уровни IgE могут резко повышаться у лиц с аллергическими заболеваниями [7]. Это открытие имело большое значение как для диагностики, так и для лечения аллергических заболеваний: количественная оценка аллергенспецифических IgE является одним из основных диагностических критериев аллергии [8]. Антитела IgE существуют в двух формах: мембраносвязанная форма (mIgE), экспрессируемая В-клетками, подвергшимися переключению класса на IgE, и секретируемая форма, продуцируемая В-клетками плазмы. mIgE служит рецептором В-клеток, участвующим в поглощении и презентации антигена. Период полувыведения сывороточного IgE составляет 3 дня, а тканевого IgE — недели и даже месяцы. IgE выполняет свои биологические функции, связываясь с двумя основными рецепторами: FcεRI и CD23 (FcεRII). Высокоаффинный рецептор IgE, FcꞓRI, экспрессируется на поверхности базофилов крови и тучных клеток, находящихся в тканях; и на другие типы клеток у человека, включая нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты, моноциты и дендритные клетки [9]. ]. Низкоаффинный рецептор CD23 экспрессируется в основном В-клетками [10], но также и некоторыми другими клеточными популяциями, включая нейтрофилы, эозинофилы, фолликулярные ДК и кишечные эпителиальные клетки (КЭК). CD23 на В-клетках служит главным образом негативным регулятором синтеза IgE.

IgE представляет собой мономерное антитело на основе гликопротеина. Антитела IgE состоят из двух идентичных тяжелых цепей (каждая содержит вариабельный домен VH и четыре константных домена Cε) и двух идентичных легких цепей (состоящих из вариабельного домена VL и константного домена CL) с общей молекулярной массой 190 кДа (рис. 1). Подобно другим классам антител, Fab-область IgE отвечает за распознавание и связывание антигена, в то время как эффекторная функция IgE определяется карбоксиконцевой частью Fc [11]. Сайт связывания FcεRI расположен в домене Cε3 и в линкерной области Cε2-Cε3. Сайт связывания с низкоаффинным рецептором IgE CD23 также в основном расположен в домене Cε3 с участием домена Cε4. Кристаллическая структура доменов Cε3-Cε4 человека показала, что, вращаясь относительно Cε4, Cε3 может принимать либо «открытую», либо «закрытую» конформацию. Эта конформационная гибкость регулирует связывание IgE как с FcεRI, так и с CD23. Несколько внутри- и междоменных дисульфидных мостиков контролируют структуру и активность IgE. Активность IgE также регулируется гликозилированием в различных сайтах [9].].

Рисунок 1. Структура IgE

IgE-антитела состоят из двух идентичных тяжелых цепей (состоящих из вариабельного домена VH и четырех константных доменов Cε) и двух идентичных легких цепей (состоящих из вариабельного домена VL и константного домена CL) . «Fab»: область, ответственная за распознавание и связывание антигена. «Fc»: часть, отвечающая за эффекторные функции IgE. Указано положение междоменных дисульфидных мостиков.

FcεRI представляет собой рецептор с высоким сродством к IgE (Kd ~10 9от 0007 -9 до 10 ^-10 M) (Kd = константа диссоциации). Рецептор представляет собой тетрамер, который экспрессируется на высоких уровнях преимущественно в базофилах и тучных клетках и имеет α- и β-субъединицы, а также Ɣ-димер, связанный дисульфидными мостиками. Существует циркулирующая форма рецептора, физиологическая роль которой еще предстоит определить. Связанный с клеткой рецептор — это тот, который опосредует биологические функции. CD23, также известный как FcεRII, представляет собой рецептор с низким сродством к IgE (Kd = 10 ^-5 М). Рецептор представляет собой тример и предпочтительно экспрессируется на поверхности В-клеток и участвует в поглощении и презентации антигена (IgE-зависимая) Т-клеткам. Существует также растворимая форма этого рецептора [12].

Классическая классификация Гелла и Кумбса определяет 4 типа иммунных реакций. Реакция гиперчувствительности немедленного типа I, опосредованная IgE, которая рассматривается в данной монографии (например, анафилаксия). Цитотоксическая реакция гиперчувствительности типа II, опосредованная IgG или IgM, но связанная такими антителами с антигенами клеточной поверхности (например, лекарственная гемолитическая анемия). Реакция типа III, вызываемая циркулирующими иммунными комплексами, которые затем связываются с посткапиллярными венулами (например, сывороточная болезнь), и реакция типа IV, представляющая собой реакцию замедленной гиперчувствительности, опосредованную не антителами, а клетками (например, реакция PPD при туберкулезе). Другие классификации добавляют еще до 3 типов реакций, но классификация Гелла и Кумбса является практической и академической. IgE также известен как «реагин», потому что именно так его представляли, когда описывали вызываемую им «реакцию». Некоторые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут быть опосредованы не IgE, а IgG 9.1348 4 [13]. Аллергия — это реакция гиперчувствительности, опосредованная иммунным механизмом, в котором участвуют антитела или клетки. Атопия — это семейная или личная склонность к выработке IgE-подобных антител в ответ на низкие дозы антигенов, обычно белков. «Анафилактоидная» реакция — это реакция, сходная с анафилактической реакцией, но не опосредованная IgE (реакции, не опосредованные IgE). Гены, кодирующие синтез IgE, расположены на хромосоме 14 [13].

Это тип иммунитета, который обеспечивает защиту от паразитарных инфекций, но также активен при аллергических заболеваниях. Он управляется CD4+ T-хелпером 2 (Th _2] клеток и врожденных лимфоидных клеток группы 2 (ILC2s) посредством секреции IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые регулируются транскрипционным фактором GATA3. GATA3 является фактором транскрипции, который у людей кодируется геном GATA3, GATA является одним из трех генов, мутация которых > 10% рака молочной железы (Атлас генома рака). При реакции гиперчувствительности немедленного типа I каскад событий при сенсибилизации аллергеном выглядит следующим образом. Эпителиальные клетки в ответ на аллергены будут высвобождать цитокины, такие как алармины (IL-25, IL-33 и TSLP [тимический стромальный лимфопоэтин]), которые программируют незрелые DCs (дендритные клетки) дыхательных путей на обработку аллергенов и миграцию в локальные лимфатические узлы представляют пептиды, полученные в результате процессинга, наивным или некоммитированным Т-лимфоцитам и генерируют Th ₂ .

ДК представляют собой специализированные клетки, подобные макрофагам, которые находятся в эпителии дыхательных путей и являются основной линией антигенпрезентирующих клеток и созревают при презентации антигенов, связанных с главным комплексом гистосовместимости II (MHC II) в Т-систему. DCs активируют и рекрутируют Th ₂ через CCL17 и CCL 22 (лиганд CC-хемокинов 17 и 22 соответственно), но эти хемокины могут напрямую активировать клетки ILC2s, присутствующие в слизистой оболочке дыхательных путей. че ₂ , посредством активации фактора транскрипции STAT 6 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции) и ILCs2, посредством активации GATA3, секретируют цитокины Th ₂ (рис. 2) [14]. Эти интерлейкины приводят к инфильтрации дыхательных путей эозинофилами (ИЛ-5), В-клетками (ИЛ-4 и ИЛ-13), которые становятся плазматическими клетками и генерируют IgE в ответ на аллергены, и, альтернативно, эти интерлейкины активируют макрофаги, которые вызывают обструкцию и симптомов, а IL-9 привлекает и активирует пролиферацию тучных клеток. 0003

Рисунок 2. Иммунитет типа 2

Вирус и вдыхаемые аллергены активировали дендритные клетки легких (ДК) для высвобождения лиганда CC-хемокинов 17 (CCL17) и CCL22, которые рекрутируют Т-хелперные клетки 2 (Th3) и группируют врожденные лимфоидные клетки ( ILC2s). Активация факторов транскрипции GATA3 и STAT6 в клетках Th3 и ILC2 приводит к секреции цитокинов IL-4, IL-5, IL-9, IL-13. Эти цитокины регулируют синтез IgE, эозинофильную пролиферацию, пролиферацию тучных клеток и гиперреактивность дыхательных путей (AHR) соответственно. Эпителиальные клетки также продуцируют алармины, в том числе стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 и IL-33, которые являются «вышестоящими» цитокинами в эозинофильном ответе. STAT6 = передача сигнала и активатор транскрипции 6.

В частности, в отношении контроля и продукции IgE следует выделить два аспекта. Во-первых, T _HF (фолликулярный хелпер T), а не Th ₂ , по-видимому, отвечает за организацию продукции IgE. T _FH располагаются на В-клеточных фолликулах во вторичных лимфоидных органах. Активация T _FH была связана с аллергическими заболеваниями. Во-вторых, для производства IgE требуется 2 коммуникационных сигнала между Т- и В-клетками для преобразования IgG в IgM и IgM в IgE в плазматических клетках. Первый сигнал обсуждается, поскольку он включает IL-4 и IL-13, а второй представляет собой интерфейс между CD40 B-клетками и лигандом CD40 T-клеток (CD 154] [15,16]. Это происходит из-за иммуноглобулина. изменение изотипа, которое включает соматическую рекомбинацию, опосредованную AID (активация, индуцированная цитозиндезаминазой) [17].IgE связывается со своими высоко- и низкоаффинными рецепторами в тучных клетках дыхательных путей, циркулирующих базофилах и других клетках слизистой оболочки , и когда происходит повторное воздействие аллергена , они высвобождают медиаторы, уже сформированные в их гранулах, такие как гистамин, протеазы (гидролазы, химазы и карбоксипептидазы), липидные медиаторы, образованные « de novo » (лейкотриены, простагландины и тромбоксаны). , цитокины и хемокины, которые повреждают дыхательные пути и усиливают воспалительный процесс [18].

Другими клетками, проникающими в дыхательные пути при реакции типа I, являются эозинофилы. Привлекаемые из крови и костного мозга CCL11 (эотаксин), CCL5 (RANTES = регулируется при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и секретируются) и IL-5 высвобождают свои четыре основных белка (основной основной белок, эозинофильный катионный белок, эозинофильный белок). пероксидаза и нейротоксин, полученный из эозинофилов), которые способны вызывать повреждение и дисфункцию тканей [19].].

Таким образом, клеточный профиль, инфильтрирующий дыхательные пути (или любую другую ткань, являющуюся мишенью реакции типа I, например кожу, слизистую оболочку носа или желудочно-кишечного тракта), полученный с помощью программы Th ₂ , состоит из тучных клеток, эозинофилы и лимфоциты Th ₂ .

Аллергические заболевания

Бронхиальная астма — хроническое и распространенное воспалительное заболевание органов дыхания, поражающее 10% взрослого населения в разных странах [20]. По оценкам, 315 миллионов человек страдают во всем мире и 346 000 человек умирают каждый год. Оценить распространенность у детей до 5 лет сложнее по нескольким причинам. Трудно поставить надежный диагноз астмы в этой возрастной группе, поскольку у детей без астмы, особенно в возрасте 0–2 лет, часто наблюдаются респираторные симптомы, такие как кашель и бронхоспазм. Некоторые вирусные инфекции (респираторно-синцитиальная и риновирусная) связаны с рецидивирующими хрипами на протяжении всего детства. Поэтому не все хрипы в этом возрасте означают астму. Кроме того, обычно в этой возрастной группе невозможно исследовать ограничение воздушного потока. Что является фактом, так это то, что это наиболее распространенное заболевание в детском возрасте и является причиной лидирующей заболеваемости, проявляющейся в виде пропусков занятий в школе, обращений в отделения неотложной помощи и госпитализаций [21]. Эндотип — это подтип состояния, определяемый другим патологическим механизмом. При астме у нас есть два эндотипа; астма Th- ₂ и астма не-Th ₂ [22]. В эндотипе Th- ₂ фенотип в основном эозинофильный, и внутри него имеется подгруппа с тяжелой эозинофильной астмой, рефрактерной к традиционному лечению [23]. Эндотип, отличный от Th- ₂ , также известен как неэозинофильная астма (НЭА). Chung классифицирует их как астму «Th- ₂ сильное воспаление» и астму «Th- ₂ слабое воспаление» (NEA) [24]. 50% астматиков будут иметь эозинофильный фенотип, а остальные 50% будут иметь NEA. Не всегда существует четкая корреляция между клиническими фенотипами и молекулярными эндотипами. В Th- ₂ эндотипа, иммунитет управляется CD4+ Т-хелперами-2, которые секретируют интерлейкины IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, что приводит к инфильтрации дыхательных путей эозинофилами, тучными клетками и В-клетками (которые продуцировать IgE в ответ на аллергены), как описано в программе Th ₂ [25]. Дело в том, что у этих больных имеется периферическая эозинофилия и инфильтрация дыхательных путей эозинофилами. Пациенты с НЭА не имеют значительной эозинофилии, и в этой группе имеется несколько фенотипов, таких как нейтрофильный, малогранулоцитарный и смешанный (эозинофилы и нейтрофилы). Эти пациенты имеют различные факторы риска, такие как курение, загрязнение окружающей среды, профессиональные воздействия, рецидивирующие инфекции и ожирение. Трудно отличить НЭА от ХОБЛ, особенно у людей пожилого возраста, поскольку они легко перекрывают друг друга, имеют схожие спирометрические паттерны и сходные молекулярные механизмы, которые их вызывают. В обоих программа Т-клеток направлена ​​на Th-1, Th-17, которые привлекают нейтрофилы и макрофаги, но не эозинофилы [26]. Этот тип астмы более тяжелый и меньше реагирует (как и смешанный тип) на кортикостероиды. Хотя верно, что повышенный уровень IgE является биомаркером Th9.1348 2 астма с ранним началом, явно аллергическая, встречается и при поздней неаллергической бронхиальной астме. Это происходит, например, при астме с поздним началом, обостренной энтеротоксинами staphylococcus aureus , когда имеется специфический IgE к энтеротоксину (SE-IgE), а биомаркер предсказывает развитие тяжелой астмы с частыми госпитализациями, использованием пероральные стероиды и ухудшение функции легких. Похоже, что энтеротоксин иммунологически манипулирует слизистой оболочкой дыхательных путей, активируя Th9.1348 2 и вызывают повышенный уровень IgE и тканевую эозинофилию без опосредования аллергического механизма [27]. Аллергическим ринитом страдает до 40% населения мира [28]. 40% больных аллергическим ринитом имеют БА и 80-90% астматиков имеют аллергический ринит. У больных аллергическим ринитом вероятность развития БА в 3 раза выше, чем у тех, у кого ее нет, а у 40-60% больных БА имеются рентгенологические данные хронического риносинусита [29]. Хронический риносинусит может протекать с полипозом носа или без него. Если он возникает при полипозе носа, то ассоциирован с более тяжелым течением БА [30]. В настоящее время наиболее распространенными аллергенами при аллергических респираторных заболеваниях являются наружная пыльца, пыльца деревьев, пыльца трав и пыльца сорняков. Из внутренней среды наиболее часто встречаются клещи домашней пыли, кошки, собаки, плесень. До 30% детей и 2-10% взрослых страдают аллергическим дерматитом, ассоциированным с БА, ринитом, конъюнктивитом, эозинофильным эзофагитом, системной иммунной активацией и пищевой аллергией [31]. Редко пищевая аллергия является триггером симптомов астмы, но у пациентов с пищевой анафилаксией сосуществование БА является сильным фактором риска более тяжелых и даже фатальных реакций. Арахис и орехи являются наиболее часто ответственными продуктами [32]. Очевидно, эти ассоциации имеют сильную аллергическую и иммунологическую основу, отражая иммунное воспаление 2-го типа. Количественное определение периферических эозинофилов, мокроты и экссудата из носа, а также специфических и неспецифических IgE пытается задокументировать этот диатез, но маркеры системного воспалительного заболевания не используются, поскольку при БА, по-видимому, не происходит такой активации.

Бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) представляет собой реакцию гиперчувствительности на колонизацию дыхательных путей вездесущей плесневой аспергиллой [33]. Пораженные пациенты обычно имеют кашель и обострения астмы, а также рецидивирующие легочные инфильтраты, которые могут прогрессировать до бронхоэктазов и легочного фиброза [34]. Диагностические критерии включают наличие в анамнезе астмы или кистозного фиброза, повышенный уровень специфических IgE и IgG к аспергиллам, повышенный уровень IgE в сыворотке (> 1000 нг/мл или> 410 МЕ/мл), сыпь и гиперемию кожи на антиген аспергилл и высокую эозинофилию. 35]. Обострения улучшаются при назначении преднизолона.

На желудочно-кишечном уровне эозинофилия может быть связана с эозинофильным гастроэнтеритом, эозинофильным колитом и эозинофильным эзофагитом. Последнее состояние связано с аллергическим ринитом, астмой, пищевой аллергией и семейным анамнезом по атопии (20-80%) [36]. Ощущение ожога за грудиной, дисфагии и стеноза пищевода часто путают с гастроэзофагеальным рефлюксом, поэтому атопический диатез и эозинофилия должны указывать на диагноз. Атопия, по-видимому, является важным фактором, но опосредуется не IgE, а IgG 9.1348 4 который, как известно, может вести себя как реагин. Цитокины Th- ₂ способствуют эозинофильной инфильтрации и активации TGF-β (трансформирующего фактора роста бета), ремоделированию и стенозу пищевода. Диета, дилатация пищевода и лекарства являются терапевтическими вариантами. Будесонид (ампулы для питья) 1 мг/сут проглатывают детям и 2-4 мг/сут взрослым после еды, является альтернативой. Он работает в Европе над дизайном таблеток будесонида.

Пищевая аллергия поражает 6% детей и 2% взрослых. Иммунная толерантность – это отсутствие или снижение стойкого ответа иммунной системы на аутоантигены, то есть на патогенный аутоиммунитет. Возможно, что если бы этой иммунной толерантности не существовало, а происходило бы обратное, неконтролируемая иммунная гиперактивность, пищевая аллергия или аутоиммунные заболевания были бы гораздо более распространенными [37]. Пищевая аллергия представляет собой неблагоприятный иммунный ответ на съеденные белки. Наиболее распространенными проглатываемыми антигенами являются коровье молоко, яйца, арахис, орехи, рыба, семена кунжута, соевые бобы, горчица и сульфиты (добавки). Эпитопы (антигенные детерминанты или фракции макромолекул, распознаваемые иммунной системой) представляют собой специфические последовательности, с которыми связываются антитела, небольшого размера (20-70 кДа) и представляют собой водорастворимые гликопротеины. Обычно они устойчивы к кислотной или тепловой денатурации и могут оставаться неповрежденными после обработки, упаковки, приготовления или химического расщепления [38]. Другие антигены денатурируются при приготовлении, например, яйца и молоко при приготовлении тортов обычно хорошо переносятся аллергиками. Пищевая аллергия может давать клинические проявления в любой системе жизнедеятельности человека, но наиболее часто поражаются кожа (аллергический дерматит), желудочно-кишечный тракт (гастроэнтерит и эозинофильный эзофагит) и дыхательные пути. Пищевая аллергия не вызывает хронических респираторных симптомов и может быть IgE-опосредованной или не-IgE-опосредованной (клеточно-опосредованной). Неаллергическими пищевыми явлениями являются метаболические нарушения (например, непереносимость лактозы), реакции на токсические загрязнители (разлагающие бактерии), реакции на фармакологически активные компоненты (кофеин или тирамин-генерирующая мигрень) [38]. У детей с аллергией на арахис раннее, последовательное и постепенное воздействие, начатое в возрасте 4-11 месяцев, снижает пищевую аллергию на арахис на 86% и сохраняется в течение 60 месяцев. Происходит прогрессирующая пероральная десенсибилизация, поскольку создается пероральная иммунная толерантность из-за сдвига IgE, который вызывает аллергию, IgG 9.1348 4 , который играет защитную роль, поскольку подавляет активацию базофилов. Это показывает важность иммунной толерантности как терапевтического инструмента при пищевой аллергии [39].

Хроническая крапивница характеризуется зудящими волдырями, центральным отеком и окружающей эритемой и может быть связана с кожным или слизистым ангионевротическим отеком. Острая форма, которая длится менее 6 недель, обычно является аллергической. Хроническая крапивница (спонтанная или идиопатическая) длится более 6 недель и связана с повышенным аутоиммунитетом, опосредованным ауто-IgE, и антитиреоидными антителами и другими аутоиммунными заболеваниями (СКВ). Третий вариант индуцируется физической травмой, холодом или холинергическим путем и может проявляться дермографизмом [40].

Паразитоз

Недавно в журнале был опубликован обзор паразитозов у ​​людей [41]. Иммунная система млекопитающих использует программу Th ₂ для обеспечения защиты от паразитов. In breve IgE играет основную патогенную роль при аллергии, но играет защитную роль в защите от паразитарных заболеваний, таких как гельминты и простейшие. Многие из этих паразитозов имеют не только периферическую эозинофилию, но и повышенный уровень IgE в сыворотке. Например, парагонимоз наиболее распространен в Восточной Азии, Западной Африке, Индии, Центральной и Южной Америке и вызывается Paragonimus westermani или Paragonimus sp . У 50% пациентов выявляют выраженную эозинофилию и повышенный уровень IgE [42]. Тропическая легочная эозинофилия (ТПЭ) — редкое состояние, возникающее из-за необычной реакции гиперчувствительности к антигенам филярий паразитов Wuchereria bancrofti и Brugia malayi [43]. ]. Дегенерированные микрофилярии высвобождают антигены, которые вызывают иммунный ответ типа I, II и IV с высоким уровнем IgE. Острая личиночная миграция (синдром Леффлера) — самокупирующаяся патология, вызванная транспульмональной миграцией личинок, которая происходит на ранних стадиях нормального жизненного цикла некоторых гельминтов, в том числе Ascaris lumbricoides , анкилостомоз ( Ancylostoma duodenale и Necator americanus ) и Strongyloides stercolaris . Могут появиться выраженная эозинофилия и высокий уровень IgE, а на рентгенограмме грудной клетки видны мигрирующие инфильтраты [44]. Висцеральная мигрирующая личинка (острый токсокароз) возникает при проглатывании яиц Toxocara canis или Toxocara catis , которые обнаруживаются в почве, загрязненной фекалиями собак или кошек, или при употреблении сырого мяса, особенно печени. Яйца образуют личинок, которые проникают через слизистую оболочку кишечника, попадают в портальную циркуляцию, а затем в системный кровоток с повышенным уровнем IgE и эозинофилией [45]. Паразитозы не только стимулируют выработку противопаразитарных IgE-антител, но могут неспецифически индуцировать синтез поликлональных IgE, что приводит к значительному повышению общего уровня IgE в сыворотке. Такая поликлональная стимуляция может ослаблять специфические ответы антител IgE и вызывать насыщение Fc-эпсилон-рецепторов тучных клеток, тем самым подавляя аллергическую реактивность. Это может представлять собой механизм уклонения паразита от иммунитета. И, с другой стороны, дети с выраженным атопическим фоном демонстрировали IgE-ответы, конкордантные усиленному протективному ответу против гельминтозов, и имели достоверно более низкую интенсивность инфекции, чем их неатопические сверстники. Эти наблюдения подтверждают концепцию о том, что атопическое состояние дает избирательное эволюционное преимущество, которое может компенсировать его участие в аллергических заболеваниях [46].

Гипер-IgE-синдромы человека (HIES)

HIES имеют 50-летнюю историю связи между высокими уровнями IgE и атопией в клиническом контексте бактериальных и грибковых инфекций в различных органах, сниженный клинический и биологический уровень воспаления и различных негематопоэтических проявлений развития. Все соответствует мутациям. Синдром Иова соответствует аутосомно-доминантному дефициту STAT 3 (дефицит AD STAT3) (полиморфная мутация гена, кодирующего фактор транскрипции). STAT 3 представляет собой вездесущий плейотропный фактор, который включает ответы многих цитокинов, включая IL-6. STAT 3 используется вместе с JAK (киназа Януса) как способ передачи сигналов развития тканей, гомеостаза организма и защиты хозяина [47]. Клинически они обычно имеют суставные, скелетные, зубные и сосудистые аномалии. Кожные заболевания включают от неонатальной сыпи до хронического атопического дерматита. «Холодные» абсцессы кожи и легких обычно вызываются staphylococcus aureus (сходство с поражением кожи пророка Иова объясняет название синдрома). Часто встречается кожно-слизистый кандидоз. На иммунологическом уровне они проявляются высокими уровнями IgE (> 2000 МЕ/мл), эозинофилией, В-клеточной лимфопенией памяти и низкими уровнями Th27 [48]. ДОК 8 – это дефицит «дедикатора цитокинеза 8», белка лимфоцитов. Это аутосомно-рецессивная недостаточность. (АР ХИС). Его мутация приводит к низкому уровню иммунных клеток с эозинофилией, повышенному уровню IgE, лимфопении Т-клеток и NK (естественных киллеров) и восприимчивости к вирусным и грибковым инфекциям. Вскоре после рождения у них развивается атопический дерматит, аллергическая астма, пищевая аллергия и кожно-слизистый кандидоз. Некоторые авторы считают, что его квалифицируют скорее как комбинированный иммунодефицит (ДВС-синдром), чем как ГИЭ. Дефицит PGM 3 является мутацией фосфоглюкомутазы 3. Ее дисфункция влияет на многие фундаментальные процессы гликозилирования липидов и белков. У него эозинофилия, хотя не у всех пациентов повышен уровень IgE. Они проявляются рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, аутоиммунными заболеваниями, тяжелыми аллергическими заболеваниями, задержкой развития и скелетными аномалиями [17]. Дефицит AD-CARD приводит к дисфункции CARD11, нормального белка, активирующего лейкоциты, с клинической картиной, аналогичной предыдущей, и возникает при дефиците рецептора IL-6, который, мутируя, не позволяет IL-6 действие. Многие из этих мутаций были недавно описаны в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний. Другие синдромы с повышенным уровнем IgE и иммунодефицитом включают: синдром Вискотта-Олдрича, Ди Джорджа, Оменна и Корнела-Нетертона.

Новообразования

Повышенный уровень IgE был описан при бронхогенной карциноме, после трансплантации костного мозга и IgE-миеломе. Синдром Сезари (периферическое Т-клеточное новообразование) был связан с повышенным уровнем IgE и/или эозинофилией, когда злокачественный клон имеет фенотип CD4+ хелпер и продуцирует аномальное количество цитокина IL-4. Умеренно повышенный IgE также был зарегистрирован при В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе и у пациентов с болезнью Ходжкина [49].

Другие патологии

ВИЧ, РСВ, проказа, ЦМВ, ВЭБ и системный кандидоз могут проявляться повышенным уровнем IgE, но это не всегда происходит, и повышение уровня иммуноглобулина не является ни диагностическим критерием, ни биомаркером болезнь или объективное лечение. То же самое происходит при нефротическом синдроме, нефрите, заболеваниях печени, муковисцидозе, болезни Кавасаки, синдроме Гийена-Барре и болезни Кимуры.

Биомаркеры – это характеристики, которые можно объективно измерить и оценить как индикаторы нормального или патологического биологического процесса или фармакологической реакции на терапевтические вмешательства. С этой точки зрения измерение общего сывороточного IgE является адекватным критерием для диагностики АБЛА, паразитоза или ГИЭ, но при аллергии, которая представляет собой наибольшую практическую пользу, оно имеет свои ограничения (таблица 1). Нормальное значение общего сывороточного IgE не исключает аллергический диатез. Для этого может потребоваться определение специфического IgE для одного или нескольких аллергенов. Кроме того, некоторые «аллергические» патологии могут быть опосредованы IgG 9.1348 4 или IgG ₂ и имеют нормальные значения IgE. В отличие от IgG и IgA, IgE обладает выраженной перекрестной реактивностью, что затрудняет определение антигенной специфичности. Причина этой изменчивости неизвестна и требует дальнейшего изучения [50]. Например, тропомиозин Der p 10 клещей домашней пыли обладает перекрестной реактивностью с антигенами тараканов и креветок, поэтому он не является релевантным антигеном для бронхиальных провокационных тестов [51]. Экстракт кошки, который дает положительный результат на кожу или положительный результат на сывороточный IgE, не имеет значения для бронхиального провокационного теста. Первый из двух аллергенов, Fel d ₂ (кошачий овальбумин), перекрестно реагирует со свиным альбумином, вызывая синдром свиньи-кошки [52] и при синдроме альфа-геля, антиген в говядине перекрестно реагирует с антигенами из слюны клещей, чиггеров и желеобразных используются в зефирных желе и при появлении не опосредованы ни IgE, ни IgG ₄ , а IgM или IgG _2. В тесте бронхиальной провокации также имеются нерешенные потребности и области неопределенности. Естественное воздействие аэроаллергенов подвергает пациентов воздействию относительно крупных частиц с широким спектром аллергенов и адъювантов. В лабораторных испытаниях размеры меньше и изменчивы. При естественном воздействии локальное воспаление приводит к длительной гиперреактивности бронхов. В бронхиальном провокационном тесте гиперреактивность носит временный характер, что означает, что многие обострения не обязательно могут быть связаны с естественным воздействием данного антигена (который дал положительный результат теста), а с воздействием вирусного триггера. Кожные тесты, как правило, не позволяют определить важность чувствительности. Необходимо измерить специфические субъединицы IgE или IgG. Общий сывороточный IgE имеет ограниченное значение. Существует ряд митогенных факторов, не обязательно аллергенных, которые могут стимулировать его выработку, например, вирусы, бактерии, гельминты и загрязнение окружающей среды (дизельное топливо, сигаретный дым). Как всегда в медицине, хороший анамнез может определить актуальность или неактуальность лабораторных данных [7]. Три наиболее часто используемых метода для определения специфического IgE: RAST (радиоаллергосорбентный тест) и его производные, FAST (флуоресцентный аллергосорбентный тест) и ELISA (иммуноферментный анализ).

Таблица 1. Нормальные значения IgE в КУ/л указаны в зависимости от возраста

IgE-опосредованный аутоиммунитет (аутоаллергия) включает IgE в качестве антител против собственных антигенов пациента (аутоантигенов). Для вовлечения этого в механизм иммунологического патогенеза необходимо идентифицировать IgE как аутоантитела и определить аутоантигены-мишени. Основная роль IgE заключается в защите хозяина. Это была основная функция, появившаяся в ходе эволюционного развития антитела для уничтожения червеобразных паразитов (гельминтов) и простейших, а также веществ окружающей среды, таких как токсины, яды и ксенобиотики. Патогенная роль IgE проявляется с приобретением антигенной силы белками окружающей среды. Распознавание собственных антигенов с помощью IgE является неясным явлением, и роль аутоиммунитета с помощью IgE при аутоиммунных заболеваниях плохо изучена [53]. IgE, по-видимому, способен распознавать собственные молекулы пациента как аутоантигены, подвергшиеся фосфорилированию. При буллезной пузырчатке описаны IgE и IgG, распознающие фосфорилированные эпитопы. Что неясно, есть ли преимущественное распознавание IgE или они могут распознаваться как аутоантигены всей иммунной системой [54]. Методы обнаружения аутореактивных IgE обладают высокой вариабельностью и низкой воспроизводимостью, и это область, требующая дальнейших исследований для улучшения методов обнаружения.

Самореактивный IgE был обнаружен в нескольких субъектах. При атопическом дерматите с вариабельной частотой (23-91%), особенно в тяжелых случаях и направленным против кератиноцитов и ядерных антигенов [55]. Буллезный пемфигоид — кожное заболевание с образованием пузырей, поражающее пожилых пациентов. Хотя это правда, что у них есть ауто-IgA и ауто-IgG против гемидесмосомных белков, у них также есть ауто-IgE против антигенных белков (BP180, коллаген типа XVII и внутриклеточный BP-230). BP представляют собой молекулы адгезии к клеточному субстрату, экспрессированные в кератиноцитах. Аутоантитела IgG и IgE имеют один и тот же эпитоп. Аутоантитела способствуют дегрануляции клеток и отложению ауто-IgE на базальной мембране кожи [56]. Вульгарная пузырчатка и листовидная пузырчатка представляют собой буллезные аутоиммунные заболевания кожи, связанные с ауто-IgG, направленными против десмоглина-3 (молекула десмосомной адгезии), но также были описаны эпидермальные отложения ауто-igE, направленные против того же антигена. Хроническая идиопатическая крапивница обычно не считается классическим аутоиммунным заболеванием, но у подгруппы пациентов есть ауто-IgG и ауто-IgE к FCϵRI, к двухцепочечной ДНК, к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, а также тиреоидит и СКВ. Анти-IL-24 IgE коррелирует с болезнью активности. 32% пациентов с СКВ имеют ауто-IgE против двухцепочечной ДНК, и этот результат коррелирует с активностью заболевания, но не с наличием атопических заболеваний. Спорным моментом является то, представляют ли они аутоиммунитет per se или являются продуктом перекрестной реакции на аллергены. IgE анти-дцДНК, по-видимому, связан с волчаночным нефритом [57]. При ревматоидном артрите описаны ауто-IgE, направленные против ядерных антигенов и цитруллинированного белка, особенно у пациентов с нейтропенией. Этот феномен также был описан при аутоиммунном увеите, рассеянном склерозе, болезни Грейвса и аутоиммунном панкреатите. Подробных данных о бронхиальной астме, аллергическом риноконъюнктивите и хроническом риносинусите с полипозом носа мало или нет [50, 56].

IgE-опосредованные хронические заболевания лечат антигистаминными препаратами, кортикостероидами, другими противовоспалительными препаратами и биологическими препаратами. Понимание программы Th ₂ позволило разработать рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые блокируют цитокины Th ₂ или их рецепторы, модифицируя нижестоящие сигналы эффекторных клеток и уменьшая высвобождение провоспалительных медиаторов или хемотаксис из воспалительных клеток. . Омализумаб (OmAb) представляет собой моноклональное антитело, действующее по нескольким механизмам. Секвестрирует свободный сывороточный IgE, ускоряет диссоциацию mIgE (IgE, связанного с мембранным рецептором) от рецепторов и снижает эозинофилию в крови, мокроте и биоптатах бронхов при бронхиальной астме. Это связано с тем, что OmAb индуцирует эозинофильный апоптоз. Пациенты, получавшие OmAb, имеют повышенный уровень анексина, маркера эозинофильного апоптоза [58]. OmAb было разработано для связывания IgE на Fc-фрагменте в локусе Cϵ3 в том же домене, где IgE связывается с рецепторами FcϵRI и FcϵRII. Основная идея заключается в секвестрации IgE, индукции эозинофильного апоптоза и уменьшении аллергического воспаления [59].]. Предложенный механизм, хотя и не проверенный, заключается в том, что OmAb может связываться с антигенами, действуя с конкурентным ингибитором [60]. Он вводится подкожно и медленно всасывается. Период полувыведения составляет 26 дней. Обычно его вводят один раз в месяц, достигая пика максимальной концентрации между 7-8 ^-м -м днем ​​и элиминацией комплекса OmAb-IgE ретикулоэндотелиальной системой. Доза зависит от антропометрических показателей и уровня IgE, но обычно колеблется в пределах 150–300 мг подкожно каждые 4 недели (рис. 3). Непрерывное лечение OmAb незначительно увеличивает риск артериального тромбоза и отрицательно влияет на сердечный выброс и мозговое кровообращение. Побочные эффекты включают эритему и боль в месте инъекции вплоть до системной анафилаксии.

Рисунок 3. Моноклональные антитела при бронхиальной астме

Перечислены показания для каждой группы моноклональных антител.

10% пациентов с хронической астмой плохо реагируют на традиционное лечение. В группе персистирующих и среднетяжелых и тяжелых астматиков с отчетливым аллергическим компонентом (эндотип Th ₂ ), у которых контроль не достигается, показано применение ОмАт с 6-летнего возраста. Первоначальные исследования уже продемонстрировали снижение до 50% КИГ (ингаляционных кортикостероидов) и даже их прекращение [61]. Более поздние работы добавляют уменьшение симптомов и обострений и ограничивают ремоделирование. [62]. Стандартная продолжительность лечения OmAb до настоящего времени не установлена. Последующее исследование показало, что после шести лет лечения OmAb у большинства пациентов наблюдалась легкая и стабильная астма в последующие три года после прекращения лечения [63]. Было высказано предположение, что устойчивость эффектов OmAb может быть связана с его способностью ограничивать ремоделирование дыхательных путей у пациентов с астмой.

Применение OmAb при крапивнице в основном сосредоточено на CSU с аутоиммунной формой. В частности, у лиц старше 12 лет, у которых сохраняются симптомы [64]. Влияние OmAb на ХСС с ангионевротическим отеком или без него было продемонстрировано в нескольких двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [65]. Хотя доза OmAb для CSU установлена ​​на уровне 300 мг каждые 4 недели, доза 150 мг каждые 4 недели также дает эффект у некоторых пациентов, а в других случаях дозу необходимо увеличивать до 300 мг каждые две недели. Тем не менее, до сих пор неясно, как OmAb работает в CSU: кроме того, тот факт, что OmAb не эффективен у всех пациентов, предполагает участие механизмов/путей в CSU, отличных от IgE-каскада.

Системный мастоцитоз представляет собой гетерогенное заболевание, возникающее в результате аномальной пролиферации и накопления тучных клеток более чем в одном органе. В этих случаях OmAb снижает экспрессию FcϵRI в циркулирующих базофилах и тучных клетках, но не у всех пациентов. При HIES у некоторых пациентов было описано клиническое улучшение. При эозинофильном гастроэнтерите применение ОмАТ снижает количество периферических эозинофилов, а также антральных и дуоденальных эозинофилов на 35-45%. Он эффективно блокирует CD23-опосредованное связывание аллергена с В-клетками [66].

Существует тесная связь между астмой и аллергическим ринитом. По этой причине ожидалось, что OmAb будет эффективным при лечении сопутствующего ринита у пациентов с астмой. Действительно, в одном испытании отношение шансов положительного эффекта на ринит составило 3,56, что указывает на то, что вероятность улучшения была в три с половиной раза выше у пациентов, получавших OmAb [67]. При полипозе носа результаты применения ОмАт менее очевидны, так как это состояние возникает у неаллергических пациентов. Омализумаб также продемонстрировал свою клиническую значимость у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) с муковисцидозом или без него [68].

При аллергическом дерматите и буллезной пузырчатке результаты противоречивы. При пищевой аллергии использование OmAb в сочетании с пероральной десенсибилизацией имеет терапевтический потенциал. Сообщалось о положительном эффекте при атопическом кератоконъюнктивите, который является тяжелой реакцией гиперчувствительности, которая может вызвать потерю остроты зрения и слепоту [69].

В-клетки имеют дополнительный фрагмент из 52 аминокислот, называемый Cϵmx, который расположен между доменом Cϵ4 IgE и его сегментом прикрепления к мембране. Квилизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое воздействует на этот сегмент, индуцируя апоптоз IgE+-клеток, снижая уровни свободного IgE, однако не дает значительных клинических преимуществ при аллергической астме. Специфические антитела против IgE, такие как IgE-CD3, которые снижают уровень свободного IgE в сыворотке и уровни IgE + В-клеток, а также другие прототипы, которые снижают количество этих клеток и количество плазматических клеток, генерирующих IgE, исследуются, но пока только OmAB одобрен FDA как моноклональное антитело, которое непосредственно направлено на снижение уровня IgE при аллергической астме и хронической крапивнице [70].

Другие моноклональные антитела, воздействующие на другие Th ₂ -цитокины, используются, в частности, при тяжелой аллергической астме. Меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб представляют собой антитела, нацеленные на ИЛ-5 или его рецептор; основной интерлейкин в привлечении и активации эозинофилов [71]. ИЛ-4 и ИЛ-13 (которые активируют синтез IgE) действуют путем стимуляции α-субъединицы рецептора ИЛ-4. Дупилумаб ингибирует этот рецептор и, следовательно, действие обоих интерлейкинов, влияя на синтез IgE, но не непосредственно на сывороточный IgE [72,73] (рис. 3).

IgE играет основную роль в защите от гельминтов и простейших, а также в патогенезе аллергических заболеваний у млекопитающих.

IgE играет преобладающую роль не только в диагностике многих заболеваний, вызывающих аллергию на внешние антигены, но и как антитело, направленное против аутоантигенов (аутоиммунитет).

Обнаружение аутореактивного IgE требует будущих исследований для улучшения его изменчивости и воспроизводимости, а также для более точного определения его роли в аутоиммунных заболеваниях.

Разработка моноклональных антител анти-IgE или направленных против цитокинов Th ₂ вернула иммуноглобулин IgE на стол исследований.

Несколько новых молекул, направленных против каскада синтеза или молекулярных эффектов или сигналов антитела, находятся в поле зрения исследователей, и возможно, что их клиническое использование повлияет на естественное течение заболеваний, связанных с IgE, в будущем.

Эта работа была выполнена только автором. Автор А.А. участвовал в планировании, сборе данных, анализе данных, написании и критическом обзоре. АА прочитал и одобрил окончательный вариант рукописи.

Нет.

Нет.

1. Foster S (2011) Как вы можете помочь людям с аллергией? Pharm J 286: 535‐ 538.
2. Hellman LT, Akula S, Thorpe M, Fu Z (2017) Отслеживание происхождения IgE, тучных клеток и аллергии с помощью исследований на диких животных. Передний Immunol 8: 1749. [Crossref]
3. Vernersson M, Aveskogh M, Hellman L (2004) Клонирование IgE ехидны (Tachyglossus aculeatus) и сравнительный анализ ε-цепей всех трех существующих линий млекопитающих. Dev Comp Immunol 28: 61-75. [Перекрестная ссылка]
4. Акула С., Мохаммадамин С., Хеллман Л. (2014)Fc-рецепторы для иммуноглобулинов и их появление в ходе эволюции позвоночных. PLoS One 9: e96903. [Перекрестная ссылка]
5. Pritchard DI, Falcone FH, Mitchell PD (2020) Эволюция IgE-опосредованной гиперчувствительности I типа и ее иммунологическое значение. Аллергия 00: 1-17.
6. Ишизака К., Ишизака Т., Хорнбрук М. (1966) Физико-химические свойства реагинового антитела. V. Корреляция реагиновой активности с антителами к гамма-Е-глобулину. J Иммунол 97: 840-853. [Перекрестная ссылка]
7. Platts-Mills TAE, Schuyler AJ, Erwin EA, Commins SP, Woodfolk JA (2016) IgE в диагностике и лечении аллергических заболеваний. J Allergy Clin Immunol 137: 1662-1669. [Перекрестная ссылка]
8. Hamilton RG, MacGlashan DW Jr, Saini SS (2010) Специфическая активность антител IgE при аллергических заболеваниях человека. Immunol Res 47: 273-284. [Перекрестная ссылка]
9. Balbino B, Conde E, Marichal T, Start IP, Reber LL (2018) Подходы к нацеливанию антител IgE при аллергических заболеваниях. Pharmacol Ther 191: 50-64. [Перекрестная ссылка]
10. Sutton BJ, Davies AM (2015)Структура и динамика взаимодействий IgE-рецептор: Fc-эпсилон-RI и CD23/Fc-эпсилон-RII. Immunologic Rev 268: 222-235. [Перекрестная ссылка]
11. Wu LC, Sarrin AA (2014) Производство и регуляция IgE иммунной системой. Nat Rev Immunol 14: 247-259. [Перекрестная ссылка]
12. Dhaliwal B, Pang MO, Keeble AH, James LK, Gould HJ, et al (2017) IgE асимметрично связывается со своим В-клеточным рецептором CD23. Научный представитель 7: 45533.
13. Gould HJ, Beavil R (1998) Иммуноглобулин E. В: Энциклопедия иммунологии. (2 Эд).
14. Альварадо А. (2019) Различия, сходства и противоречия между бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Clin Res Испытания 5: 1-12.
15. Yao Y, Chen CL, Yu D, Liu Z (2020) Роль фолликулярных хелперов и регуляторных Т-клеток в аллергических заболеваниях и иммунотерапии аллергенами. Аллергия .
16. Stokes J (2017) Лечение анти-IgE заболеваний, отличных от астмы. Front Med (Лозанна) 4: 152. [Crossref]
17. Zhang Q, Boisson B, Béziat U, Puel A, Casanova JL (2018) Синдром гипер-IgE человека: единственное или множественное число? Mamm Genome 29: 603-607. [Перекрестная ссылка]
18. Вернерссон С., Пейлер Г. (2014) Секреторные гранулы тучных клеток: готовы к бою. Nat Rev Immunol 3: 681-686. [Перекрестная ссылка]
19. Розенберг Х.Ф., Дайер К.Д., Фостер П.С. (2013)Эозинофилы: изменение взглядов на здоровье и болезни. Нат Рев Иммунол. 13:9-22. [Перекрестная ссылка]
20. To T, Stanojevic S, Moores G, Gerson AS, Baterman ED, et al (2012)Глобальная распространенность астмы среди взрослых: данные перекрестного исследования мирового здравоохранения. NMC Public Health 12: 204. [Перекрёстная ссылка]
21. GINA (2020) Глобальная стратегия лечения и профилактики астмы. Глобальная инициатива по астме.
22. Esteban-Gorgojo I, Antolin-Amérigo D, DomÃnquez Ortega J, Quirce S (2018) Неэозинофильная астма: текущие перспективы. J Астма Аллергия 11: 267-281. [Перекрестная ссылка]
23. Ortega HG, Lin LM, Pavord ID, Bruselle GG, FitzGerald JM и др. (2014) Лечение меполизумабом при тяжелой эозинофильной астме. N Engl J Med 371: 1198-1207. [Перекрестная ссылка]
24. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, et al (2014) Международные рекомендации ERS/ATS по определению, оценке и лечению тяжелой астмы. Евр Респир J 43: 343-373. [Перекрестная ссылка]
25. Barnes PJ (2017) Клеточные и молекулярные механизмы астмы и ХОБЛ. Clin Sci (Лондон) 131: 1541-1558. [Перекрестная ссылка]
26. Постма Д.С., Рабе К.Ф. (2015)Синдром наложения астмы-ХОБЛ. N Engl J Med 373: 1241-1249. [Перекрестная ссылка]
27. Bachert C, Humbert M, Hannia NA, Zhang N, Holgate E, et al (2020) Staphylococcus aureus и его IgE-индуцирующие энтеротоксины при астме: современные знания. Eur Respir J 55: 12. [Перекрёстная ссылка]
28. Tong MCF, Lin JSC (2015) Эпидемиология аллергического ринита во всем мире. В: Akdis CA, Hellings PW, Agache I (Eds) Global Atlas Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Цюрих, Цвитцерланд. Европейская академия аллергии и клинической иммунологии стр: 62-63. [
29. Schmitt J, Stadler E, Küster D, Wüstenberger EC (2016)Медицинская помощь и лечение аллергического ринита: популяционное когортное исследование, основанное на рутинных данных об использовании медицинских услуг. Аллергия 71: 850-858. [Перекрестная ссылка]
30. Хамилос Д.Л. (2011) Хронический риносинусит. Эпидемиология и медицинский менеджмент. Allergy Clin Immunol 128: 693-707. [Перекрестная ссылка]
31. Lyons JJ (2015)Атопический дерматит у детей: клинические особенности, патофизиология и лечение. Immunol Allergy Clin North Am 35: 161-183. [Перекрестная ссылка]
32. Бок С.А., Муньос-Фурлонг А., Сэмпсон Х.А. (2007) Дальнейшие смертельные случаи, вызванные анафилактическими реакциями на пищу, «2001-2006». J Allergy Clin Immunol 119: 1016-1018. [Перекрестная ссылка]
33. Cottin V, Cordier JF (2012)Эозинофильные заболевания легких. Immunol Allergy Clin North Am 32: 557-586. [Перекрестная ссылка]
34. Агарвал Р., Чакрабарти А., Шах А., Гупта Д., Мейс Дж. Ф. и др. (2013)Аллергический бронхолегочный аспергиллез: обзор литературы и предложение новых диагностических и классификационных критериев. Clin Exp Allergy 43: 850-873. [Перекрестная ссылка]
35. Пинал-Фернандес И., Сельва-О’Каллаган А., Грау Дж. М. (2014) Диагностика и классификация эозинофильного фасциита. Аутоиммунная версия 13: 379-382. [Перекрестная ссылка]
36. Reed CC, Dellon ES (2019) Эозинофильный эзофагит. Med Clin North Am 103: 29-42. [Перекрестная ссылка]
37. Bluestone JA, Anderson M (2020)Толерантность в эпоху иммунотерапии. N Engl J Med 38: 1156-1166. [Перекрестная ссылка]
38. Waserman S, Bégin P, Watson W (2018)IgE-опосредованная пищевая аллергия. Allergy Asthma Clin Immunol 14: 55. [Crossref]
39. Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S и др. (2015) Рандомизированное исследование потребления арахиса при аллергии на арахис. N Engl J Med 372: 803-813. [Перекрестная ссылка]
40. Навинес-Феррер А. , Серрано-Канделас Э., Молина-Молина Г.Дж., Мартин М. (2016)Хронические заболевания, связанные с IgE, и лечение на основе анти-IgE. J Immunol Res 2016: 1-12. [Перекрестная ссылка]
41. Альварадо А. (2020) Эозинофилы: физиология и патология. Испытания Clin Res 6: 1-11.
42. Fürst T, Keizer J, Utzinger J (2012)Глобальное бремя пищевого трематодоза человека: системный обзор и метаанализ. Ланцет Infect Dis 12: 210-221. [Перекрестная ссылка]
43. Виджаян В.К. (2007) Тропическая легочная эозинофилия: патогенез, диагностика и лечение. Curr Opin Pulm Med 13: 428-433. [Перекрестная ссылка]
44. Jourdan PM, Lamberton PHL, Fenwick A, Addiss DG (2018)Гельминтные инфекции, передающиеся через почву. Ланцет 391: 252-265. [Перекрестная ссылка]
45. Smith H, Holland C, Taylor M, Magnaval JF, Schantz P, et al (2009) Насколько распространен токсокароз у людей? К стандартизации наших знаний. Тренды Паразитол 25: 182-188. [Перекрестная ссылка]
46. Lynch NR, Hagel IA, Palenque, Di Prisco MC, Escudero JE и др. (1998) Взаимосвязь между глистной инфекцией и реакцией IgE у детей с атопией и без атопии в тропической среде. J Аллергия Клин Иммунол 101: 217-221. [Перекрестная ссылка]
47. О’Ши Дж. Дж., Шварц Д. М., Вилларино А. В., Гадина М., Макиннес И. Б. и др. (2015) Путь JAK-STAT: влияние на заболевания человека и терапевтическое вмешательство. Ann Rev Med 66: 311-328. [Перекрестная ссылка]
48. Schezawinska-Poplonyk A, Kieler Z, Püetrwcha B (2011)Синдром гипериммуноглобулина E: разнообразие клинических проявлений при первичном иммунодефиците. Orphanet J Rare Dis 6: 76. [Crossref]
49. Эллис А.К., Васерманн С. (2009)Лимфома Ходжкина с заметно повышенным уровнем IgE: клинический случай. All Asth Clin Immun 5: 12. [Crossref]
50. Маурер М. , Альтрихтер С., Шметцер О., Шоффель Дж., Черч М.К. (2018) Опосредованный иммуноглобулином Е аутоиммунитет . Фронт Иммунол 9:1-17. [Перекрестная ссылка]
51. Броннерт М., Манчини Дж., Бринбаум Дж., Агабриэль С., Лабеф В. и др. (2012) Диагностика с разрешением компонентов с помощью коммерчески доступных D. pteronyssinus Der p1, Der p2 и Der p10: соответствующие маркеры аллергии на домашних клещей. Clin Exp Allergy 42: 1406-1415. [Перекрестная ссылка]
52. Posthumus J, James HR, Lanc CJ, Matos LA, Platts-Mills TA и др. (2013) Первоначальное описание синдрома свиной кошки в Соединенных Штатах. J Allergy Clin Immunol 131: 923-925. [Перекрестная ссылка]
53. Panaszek B, Pawlowicz R, Grzegrzolka J, Obojski A (2017)Аутореактивный IgE при хронической спонтанной/идиопатической крапивнице и феномене праймирования базофилов/мастоцитов как признак аутоиммунной природы синдрома. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 65: 137-143. [Перекрестная ссылка]
54. van Beek N, Schulze FS, Zillikens D, Schmidt E (2016) IgE-опосредованные механизмы при буллезном пемфигоиде и других аутоиммунных буллезных заболеваниях. Expert Rev Clin Immunol 12: 267-277. [Перекрестная ссылка]
55. Тан Т.С., Бибер Т., Уильямс Х.К. (2012) Играет ли роль «аутореактивность» в развитии атопического дерматита? J Allergy Clin Immunol 129: 1209-1215. [Перекрестная ссылка]
56. Санхуан М.А., Сагар Д., Колбе К. (2016) Роль IgE в аутоиммунитете. J Allergy Clin Immunol 137: 1651-1661. [Перекрестная ссылка]
57. Hanaoka H, ​​Okazaki Y, Satoh T, Kaneko Y, Yasuoka H, ​​et al (2012) Циркулирующие клетки, секретирующие антитела против двухцепочечной ДНК, у пациентов с системной красной волчанкой: новый биомаркер активности заболевания. Волчанка 21: 1284-1293. [Перекрестная ссылка]
58. Massanari M, Holgate ST, Busse WW, Jimenez P, Kianifard F, et al (2010) Влияние омализумаба на эозинофилию периферической крови при аллергической астме. Respir Med 104: 188-196. [Перекрестная ссылка]
59. Babu KS, Polosa R, Morjaria JB (2013) Анти-IgE — новые возможности для омализумаба. Exp Opin Bilog Ther 13: 765–777. [Перекрестная ссылка]
60. Chang TW (2000) Фармакологическая основа терапии анти-IgE. Nat Biotechnol 18: 157-162. [Перекрестная ссылка]
61. Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson tJ, Walters EH (2006) Anti-IgE при хронической астме у взрослых и детей. Cochrane Database Syst Rev 2: CD003559. [Перекрестная ссылка]
62. Mauro M, Incorvaia C, Formigoni C, Elia R, Russello M, et al (2012) Анти-IgE-антитело омализумаб в качестве зонда для исследования роли IgE в патологии. Panminerva Med 54: 305-312. [Перекрестная ссылка]
63. Nopp A, Johansson SGO, Adédoyin J, Ankerst J, M. Palmqvist M и др. (2010) После 6 лет работы с Xolair; 3-летнее наблюдение отмены. Аллергия: Eur J Allergy Clin Immunol 65: 56-60. [Перекрестная ссылка]
64. Kaplan AP (2014) Терапия хронической крапивницы: простой современный подход. Ann All Asth Immunol 112: 419-425. [Перекрестная ссылка]
65. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL и др. (2013) Омализумаб у пациентов с симптоматической хронической идиопатической/спонтанной крапивницей, несмотря на стандартную комбинированную терапию. J Allergy Clin Immunol 132: 101-109. [Перекрестная ссылка]
66. Stone KD, Prussin C (2008)Иммуномодулирующая терапия желудочно-кишечных заболеваний, связанных с эозинофилами. Clin Exp Allergy 38: 1858–1865. [Перекрестная ссылка]
67. Humbert M, Boulet LP, Niven RM, Panahloo Z, Blogg M, et al (2009) Терапия омализумабом: пациенты, которые достигают наибольшего эффекта от астмы, испытывают наибольшую пользу от ринита. Аллергия 64: 81-84. [Перекрестная ссылка]
68. Lehmann S, Pfannenstiel C, Friedrichs F, Kröger K, Wagner N (2014)Омализумаб: новый вариант лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с муковисцидозом. Ther Adv Respir Dis 8: 141-149. [Перекрестная ссылка]
69. Williams PB, Sheppard Jr JD (2005) Омализумаб: будущая инновация для лечения тяжелой глазной аллергии? Exp Opin Biol Ther 5: 1603–1609. [Перекрестная ссылка]
70. Hu J, Chen J, Ye L, Cai Z, Sun J (2018) Анти-IgE-терапия при заболеваниях: от нейтрализации IgE-антител до элиминации IgE+ B-клеток. Clin Transl Allergy 8: 27. [Crossref]
71. Салливан А., Уорд С., Кейси Д., Флинн Д., Хант Э.Б. (2020) Анти-ИЛ-5 терапия и микробиом при астме. Евр Респир J 56: 5279.
72. Maspero JF, Halpin DMG, Jackson D, Harania NA, Castro M (2020)Влияние дупилумаба на применение пероральных кортикостероидов у пациентов с тяжелой астмой с улучшением функции легких. Eur Respir J 56: 5282.
73. Векслер М.Е., Форд Л.Б., Масперо Дж.Ф., Паворд И.Д., Лэнгтон Д. и др. (2020) Поздняя аннотация. Долгосрочная безопасность и эффективность дупилумаба у пациентов с астмой: LIBERTY и ASTHMA TRAVERSE. Евр Респир J 56: 4613.

GOPAL DAYANENI on the Exploitation of Soil and Story /232 — FOR THE WILD

Ayana Young For The Wild отчасти предоставлен вам Фондом Каллиопея, который поддерживает воссоединение экологии, культуры и духовности. Мы благодарны за их постоянную поддержку и поддержку массовых вкладов таких слушателей, как вы. Узнайте больше на Kalliopeia.org. Чтобы сделать пожертвование, посетите ForTheWild.world/donate или найдите нас на Patreon. Если вы хотите поддержать нас другими способами, поделитесь нашими выпусками в социальных сетях или оставьте нам отзыв, где бы вы ни слушали подкаст.

Привет, Мировое сообщество, это Аяна. Мы так благодарны всем замечательным членам нашего сообщества, которые каждую неделю вносят свой вклад в воплощение этого подкаста в жизнь, включая всех наших щедрых сторонников на Patreon. Чтобы обеспечить свободный доступ к For The Wild для всех, в долгосрочной перспективе мы изучаем, как мы можем финансировать подкаст, не отказываясь от чрезмерной коммерциализации нашего эфирного времени для поддержания производства. Мы считаем, что независимые СМИ играют важную роль в сообщении правды вне корпоративных программ, и мы хотим быть максимально честными в том, как мы поддерживаем эту работу.

В настоящее время у нас около 700 участников Patreon, и мы мечтаем о том, чтобы наше сообщество Patreon увеличилось до 2000 участников в ближайшие месяцы. Присоединяйтесь к нам на Patreon.com/forthewild, и если вы уже так или иначе поддерживаете нас, мы благодарим вас и желаем вам прекрасного сезона, где бы вы ни находились.

Привет и добро пожаловать на подкаст For The Wild. Меня зовут Аяна Янг, и сегодня я разговариваю с Гопалом Даянени.

Гопал Даянени И когда мы говорим, что права не даются и права не отнимаются, это потому, что права только нарушаются. И, конечно же, это и есть насилие: ущемление прав.

Аяна Янг Гопал участвует в борьбе за социальную, экономическую, экологическую и расовую справедливость посредством организации и проведения кампаний, обучения, написания, выступлений и прямых действий с конца 1980-х годов. Гопал является соучредителем проекта «Поколение движения: справедливость и экология». MG уходит своими корнями в активные социальные движения, возглавляемые сообществами с низким доходом и цветными сообществами, приверженными Справедливому переходу от прибыли и загрязнения к здоровой, устойчивой и жизнеутверждающей местной экономике. В настоящее время Гопал поддерживает создание движения благодаря своей работе с такими организациями, как Альянс за климатическую справедливость, ETCgroup и Центр стратегии, основанной на историях. Он также является научным сотрудником Центра экономической демократии. Гопал работает на стыке экологии, экономики и империи. Он живет в преднамеренном сообществе 9взрослых и ссоры детей.

Что ж, Гопал, большое спасибо за то, что провел этот зимний день со мной и за то, что пришел сюда, чтобы обсудить некоторые сложные и далеко идущие темы.

Гопал Даянени Спасибо, что пригласили меня.

Аяна Янг Замечательно. Ну, я думаю, что многие из наших слушателей знакомы с критической важностью взаимодействия с будущим и радикальным воображением, но я слышал, что вы говорите о том, что действительно возбуждает мой интерес, это то, насколько доминирующей должна быть одержимость общества техническими решениями и климатическими решениями. понимается как одно из сильнейших проявлений нашего недостатка воображения. И я ценю такую ​​формулировку, потому что мы слишком долго верили в то, что технологическое развитие является синонимом человеческой изобретательности, тогда как на самом деле это стремление связано с попыткой сохранить статус-кво. Чтобы сформулировать наш разговор, я хотел бы спросить, можете ли вы начать с этой корреляции между технологическими решениями, связанными с климатом, и отсутствием воображения?

Гопал Даянени Конечно, большое спасибо, что пригласили меня. В каком-то смысле это кажется нелогичным, когда мы думаем о масштабах, темпах и последствиях климатического кризиса и, по сути, о безотлагательности кризиса, который очень реален и важен для нас, чтобы думать о нем. палка о двух концах, потому что срочность может побудить нас к действию, но срочность также может вызвать отчаяние и отчаяние и может привести к ложным решениям. И вопрос в том, что вы действительно отчаянно о том? И я нахожу интересным то, что вы знаете, как вы упомянули, эта идея о том, что возрастающая технологическая сложность является определяющей чертой прогресса, и у нас есть эта фантазия, что каждая проблема, которая у нас есть, может быть решена с помощью постоянно возрастающей технологической сложности или технологических инноваций. 9″ серебряная пуля» для решения таких сложных проблем, как изменение климата. И, с одной стороны, поскольку это звучит научно-фантастично и креативно, как впрыск стратосферного аэрозоля, идея, что мы собираемся закачивать в стратосферу частицы, которые будут блокировать солнечное излучение, или мы поместим зеркала в космос, или мы создадим эти машины, которые будут напрямую высасывать углерод из атмосферы и улавливать его глубоко под этими геологическими формациями. Такого рода фантастические, технофиксные решения, хотя они и кажутся мне творческими, на самом деле являются отражением гораздо более глубокого недостатка воображения, то есть неспособности представить мир, отличный от мира, в котором вы находитесь. Потому что они собственно, как вы сказали, о сохранении статус-кво.

Все геоинженерные схемы, которые выдвигаются, говорят: «Эй, мы можем решить для вас климатический кризис». Но на самом деле они пытаются решить проблему сохранения отрасли ископаемого топлива, сохранения несправедливого распределения ресурсов. И на самом деле, что действительно является для меня наиболее проблематичным в этом, так это то, что он не только неправильно понимает климатический кризис, но и пытается представить климатический кризис просто как чрезмерно упрощенную проблему атмосферных концентраций CO2. Когда на самом деле атмосферные концентрации CO2 на самом деле не проблема, это эмерджентное следствие реальной проблемы, которая заключается в эксплуатации земли, труда и живых систем по всей планете повсюду одновременно. Так что это проявление в планетарном масштабе совершенно другой проблемы, которая является проблемой самой природы добывающей экономики.

И одна вещь, на которую я всегда указываю или на которую мы любим указывать в «Поколении движения», заключается в том, что если вы хотите понять климатический кризис, вы не можете смотреть на атмосферу и считать углерод, вы должны смотреть вниз на в экономике, в эрозии земли, труда и любовных систем, эксплуатации семян, почвы и истории. И я думаю, что это то место, где для меня живет настоящее воображение, оно живет в способности представить себе другой способ бытия в мире, другой набор отношений друг с другом. И даже то, что здесь интересно, может быть, даже «воображение» — не то слово, потому что речь идет о воспоминании, о запоминании нашего пути вперед, а не о воображении чего-то другого, нам не нужно воображать что-то другое. Нам нужно помнить о нашем пути вперед.

Во-вторых, вы знаете, что серебряная пуля — это выражение, которое мы используем, когда говорим о такого рода техно-исправлениях, но что мне действительно нравится в этом выражении, серебряная пуля, так это метафора, основанная на линейном повествовании о завоевании. Вы знаете, это метафора войны, или метафора убийства, или метафора завоевания, и всякий раз, когда вы слышите, как люди говорят о климатическом кризисе или нарушении климата, с линейным повествованием о завоевании, вы знаете, это проблема, которую нужно решить, это битва, которую нужно победить, это миссия, которую нужно выиграть, скорее всего, они ведут вас по пути ложных решений. А о климатическом кризисе можно думать через спиральный рассказ о взаимозависимости. Климатический кризис — это сигнал нам о том, что наши отношения не сбалансированы друг с другом и с остальным живым миром, и что мы должны быть частью этого, как мы всегда были, и поскольку мы не можем избежать великого заговора, со всей остальной жизнью и живым миром. И каждый раз, когда мы вдыхаем и выдыхаем, мы вступаем в сговор с землей, и мы вступаем в сговор друг с другом, и мы вступаем в сговор с нашими предками. И когда что-то выходит из равновесия, это предложения, это подарки, это послания нам, чтобы изменить природу наших отношений, нашу динамику, нашу обратную связь, наши процессы и нашу экономику.

Аяна Янг  Это было прекрасное знакомство. Да, спасибо за это. И сейчас я также думаю о том, как нам нужно продолжать считаться с реальностью, что мы не собираемся отменить изменение климата; бедствия будут продолжать происходить, и наши экологические системы будут меняться, но это не значит, что мы не можем создать пригодный для жизни мир. На самом деле, мы можем создать еще более справедливый мир, чем тот, в котором мы живем. Но эта работа межпоколенческая, и нет конечных решений, и я думаю, что с этой реальностью трудно смириться, когда каждый день кажется, что как будто возможность мягкого перехода уходит из-под нас… Можете ли вы рассказать о важности структуры, которая не ориентирована на решение, а вместо этого глубоко привержена принятию, подотчетности и адаптации?

Гопал Даянени Да, я думаю, что концепция, о которой мы много говорим в Movement Generation, — это понятие устойчивости. И под устойчивостью мы подразумеваем не только то, что чем больше нас бьют, тем больше мы приходим в норму, но и способность управлять переходом способами, которые одновременно смягчают его причины, но и создают способность растягиваться, трансформироваться и изменяться, а также интегрировать грядущие изменения, в которых мы находимся. Мы говорим, что переход неизбежен, а справедливость — нет. Но на самом деле, я думаю, в конечном счете, единственный переход, который ведет к нашему коллективному благополучию, — это тот, в котором мы действительно занимаемся справедливостью. И здесь я собираюсь использовать определение справедливости от доктора Корнела Уэста «справедливость — это то, как любовь выглядит на публике», как своего рода путеводную нить.

Но я также не хочу сказать, что решений нет. Дело в том, что масштаб, на котором мы понимаем проблему, манипулирует тем, как мы понимаем решение. Как бы это сказать, масштаб проблемы не диктует масштаба решений. Это восходит к тому, о чем я говорил: пожалуйста, не думайте о нарушении климата как о проблеме планетарного масштаба, вы должны понимать это с точки зрения того, что на самом деле происходит на земле в сообществах каждый день, все время, одновременно. И освобождение наших сообществ от этих несправедливых отношений превосходства белой расы, поселенческого колониализма, гетеропатриархата, экоцида, знаете ли, этого отчуждения друг от друга, такого взгляда на мир как на предметы и части. и вещей в отличие от комплекса отношений. Как и в случае с экономикой, то есть, вы знаете, разрушение наших сообществ является стратегической точкой вмешательства. И именно в этом процессе трансформации этих отношений трансформируется то, что сводит некоторых людей с ума в планетарном масштабе, эта идея разрушения климата. Таким образом, похоже, что стратегическая точка вмешательства и природа необходимых нам изменений находятся в очень, очень ином масштабе, чем то, что мы имеем, или то, как проблема нарушения климата или краха биологического и культурного разнообразия, или эрозия биологического и культурного разнообразия создана для нас или навязана нам в планетарном масштабе.

Знаешь, ты познаешь мир только через экономику. Все экономики вложены в живые системы. И вы будете когда-либо воспринимать мир только через экономику, в которой вы находитесь, поэтому не существует такого понятия, как стихийное бедствие, верно, вы знаете, что землетрясение в 5 баллов в Калифорнии может сотрясти нашу посуду и сбить некоторые вещи с полки, 5 баллов точечное землетрясение в Бангладеш может разрушить потогонную мастерскую и убить 1000 человек. И это потому, что это потому, что вы когда-либо испытаете землетрясение только тогда, когда оно управляет экономикой, а несправедливая несправедливая экономика будет несправедливо и несправедливо распределять последствия. И неважно, землетрясение это, изменение климата, супершторм или пандемия, вы всегда будете ощущать живой мир и свои отношения лишь опосредованными экономикой, в которую вы встроены, вот почему ваша отношение к почве за пределами вашего дома основано на том, замощено ли хозяйство почвой или нет. И причина, по которой это важно, заключается в том, что переосмысление наших отношений друг с другом путем переосмысления и перестройки экономики является единственной стратегической точкой вмешательства, если вы хотите преодолеть климатический кризис в долгосрочной перспективе. Таким образом, дело не в том, что решений нет, а в том, что природа решений находится в масштабе, отличном от того, как проблема была представлена ​​большинству людей, представленных нам.

Под этим я подразумеваю то, как мы представляем себе энергию, если мы просто думаем об этом как о переводе всего мира на солнечную энергию, мы неправильно понимаем, в чем настоящая проблема. Дело не только в том, откуда мы черпаем энергию. Верно? На самом деле речь идет о том, как мы ею управляем, для чего мы ее используем, как мы к ней относимся — так что энергетическая демократия на самом деле является ответом на вопрос о том, как мы реагируем на энергетический переход. Это демократизированное, децентрализованное распределение, и мы ограничиваем наше потребление и справедливо перераспределяем ресурсы. И мы можем это сделать, благодаря тому невероятному факту, что наша собственная планетарная система вложена в солнечную систему, мы можем сделать это в децентрализованной индустрии и распределенной моде, сразу по всему миру. Как мы можем глубоко децентрализовать энергию. И на самом деле масштабы, в которых мы его сейчас производим, являются частью масштаба проблемы. То же самое верно для продовольственного суверенитета и размышлений о продовольственных системах, верно? Крестьянское сельское хозяйство, занимающее менее 25% пахотных земель, обеспечивает пропитание более 80% населения мира крестьянскими средствами к существованию и способами питания коренных народов. Промышленное сельское хозяйство, которое на самом деле вообще не выращивает продукты питания, а добывает калории, контролирует 75% пахотных земель и кормит менее 25% населения мира. Решение заключается в децентрализованных, распределенных демократически контролируемых земельных процессах. Дело не в точном земледелии или цифровом сельском хозяйстве, или вообще в чем-то подобном, а в отношениях. Это агроэкология.

Я говорю это, потому что сложные проблемы не имеют простых решений, но это не значит, что мы не можем вмешиваться. И те вмешательства, которые значительно улучшают качество нашей повседневной жизни, изменяют наши отношения друг к другу, помогают нам быть в правильных отношениях, отзывчивых отношениях с живыми системами, от которых мы зависим, включая друг друга, — будут иметь последствия в ближайшем будущем. биорегионального и планетарного масштабов. Это верно в отношении изменения климата, а также, знаете ли, во многих других вещах, речь идет о переосмыслении того, о чем мы думаем, когда думаем о решениях. И, вы знаете, другое дело, что каждый раз, когда мы участвуем в такого рода трансформационных процессах, которые меняют наши отношения с проблемой и вмешиваются, мы на самом деле также меняем характер временного горизонта. Итак, эта статическая история о том, что у нас есть 12 лет или у нас есть 10 лет, теперь у нас есть восемь лет до пика выбросов, в этом есть что-то важное, но нам действительно важно подумать о том, когда мы проводим преобразования в направлении большей справедливости. , правосудие, и вы знаете, освобождение, самоуправление, такого рода процессы, мы меняем само наше отношение к кризису, который меняет каждый его аспект во всех измерениях, включая временные горизонты. часто говорят, я раньше говорил типа, лучшее, на что мы можем надеяться, это справедливое распределение страданий, а люди такие, ну это просто угнетает, зачем так говорить? И причина в том, что когда вы справедливо распределяете страдание, вы меняете саму природу страдания, это больше не страдание. Если бы мы все шли по нему вместе, это стало бы тем, как мы живем, кем мы являемся, верно? Что заставляет его страдать, так это глубоко несправедливая навигация по последствиям нарушения климата. И по мере того, как мы меняем само наше отношение к ней и когда мы вместе движемся по ней, она меняет то, на что она похожа. Верно? Звучит удручающе, когда говорят о справедливом распределении страданий, но если подумать, если мы все проходим через это вместе, то это опыт другого качества, чем страдание. Это тяжело, но тяжело и плохо — не одно и то же, на что я очень люблю указывать своим детям.

Аяна Янг Что-то, что я действительно чувствовал в последние пару месяцев, это просто невероятный избыток знаний, историй и образов, которыми мы наводнены. И так много из этого жизненно важно для нас, чтобы знать и расти, но у меня также есть отвращение к идее контента и контента ради контента. И мой разум немного блуждает, чтобы подумать о том, как мы думаем о росте или бесконечном росте с экологической точки зрения, которая неблагоприятна для разнообразия, и о том, какой контент создается в настоящее время. Я знаю, что Центр стратегии, основанной на историях, действительно признает важность создания видений и рассказывания историй; Итак, с вашей точки зрения, почему по-прежнему жизненно важно создавать истории, но как также справляться с этим потоком?

Гопал Даянени Да, во-первых, я просто хочу сказать, что я действительно ценю то, как вы описали бесконечный рост, то есть то, что противоречит разнообразию, а разнообразие — наша лучшая защита — разнообразие — это устойчивость, и я действительно думаю, что это Верно также и то, что бесконечный рост контента и распространение этого контента посредством нового типа превосходства платформ, которое представлено Интернетом, также на самом деле не приемлет разнообразия. И это можно увидеть в постоянно углубляющейся фрагментации нашего сознания, динамике обратной связи возмущения без ответственности, которая становится доступной через Интернет, и в том, как те виды эмоциональных реакций, которые вы получаете от язвительности, заканчиваются привилегированными через платформы, потому что это те вещи, которые приносят больше всего денег. Я думаю, что в этом есть что-то действительно важное, это на самом деле, опять же, кажется немного нелогичным, но подавляющее наводнение шума на самом деле разъедает разнообразие мыслей и идей, потому что это на самом деле гиперпузырит нас. И делает нас все менее и менее способными видеть, слышать и взаимодействовать с другими. И вовлечение в край, знаете ли, в экотоны, в домашнюю напряженность, где может возникнуть новое разнообразие. И поэтому я просто нахожу тот действительно полезный фреймворк, который вы нам только что предложили, так что, надеюсь, вы не возражаете, я начну его использовать.

Но истории имеют значение, и это не обязательно должны быть только новости. Мы нарративные существа, мы придаем смысл миру посредством метафор. И метафоры, которые мы используем, чтобы придать себе смысл в мире, действительно имеют значение. Потому что именно так мы создаем смысл. Раньше метафорой всего была жизнь, а теперь метафорой жизни стали машины. Мы говорим о ДНК как о коде, мы говорим о наших разумах как о проводах, мы говорим о наших телах как о двигателях, наша пища — это топливо. Идея о том, что нашу ДНК можно редактировать, удалять, вырезать и вставлять. Идея о том, что мы просто понимаем себя как части, что мы не говорим о том, что в наших телефонах садятся батареи, а говорят, что они умирают, и когда мы устаем, мы говорим, что у нас садятся батареи или что у меня нет пропускная способность для чего-либо. Мы придаем смысл самим себе с помощью машин. И это важно. Метафоры, которые мы используем для понимания мира, имеют значение, потому что теперь мы понимаем Землю как машину, состоящую из частей, которые можно разобрать и снова собрать. Это можно спроектировать.

У нас есть синтетическая биология, создание новых форм жизни с помощью инженерии, потому что мировоззрение состоит из историй и метафор, и это важно. Это важно. Опять же, линейные повествования о завоеваниях не были преобладающими историями, которые рассказывались на планете Земля. Это истории взаимозависимости, которые определяют, кто мы есть в наших отношениях друг с другом, истории святости и заботы. Метафоры, которые мы использовали, были деревьями жизни, паутиной жизни. Вы знаете, койот как трикстер, есть так много историй, у всех нас есть истории, в которых метафоры живые метафоры, а не машинные метафоры. Это только один пример. Так что это действительно важно. Истории — это то, как мы создаем смысл. И мы не рассказываем истории, мы живем историями. Это то, как мы ориентируемся в мире. И поэтому для меня это по-прежнему жизненно важно. Нам нужны трансформирующие нарративы. Многие из них основаны на наших старых историях, но некоторые из них основаны на новых историях или новых способах мышления, у меня есть детская книга, которую я держу на своей полке, ну, у меня есть две детские книги, которые я держу на своей полке, один, который я назначаю всем своим ученикам, даже на уровне выпускников, и всем программам, по которым я преподаю, — это Lorax. И я всегда говорю людям, что я выступаю с докладами, и люди и люди такие, что мне читать, и я такой, ну, у меня есть действительно хорошая книга для вас, они берут карандаш и бумагу и они готовятся записать его, и это Лоракс. И смысл Лоракса, конечно же, в том, что вы не можете извлечь из конечной системы быстрее, чем ее способность регенерировать и выйти сухим из воды. Потому что, если вы это сделаете, ваша экономика рухнет, вы не сможете срубить трюфельные деревья быстрее, чем они вырастут, и ожидать, что это сойдет с рук. Ваша экономика рухнет. И будут последствия на этом пути.

Другая детская книга, которую я держу на полке, — это удивительная история, пересказывающая рождение Вселенной из Большого Взрыва, но вместо того, чтобы рассказывать историю как Большой Взрыв, она рассказывается как семя всего, эта книга называется «Семя всего». И это идея о том, что Большой взрыв — это всего лишь метафора, и мы могли бы так же легко использовать метафору бесконечно малого, очень плотного, всего семени, из которого родился весь материал Вселенной. Это не единственная история, которую мы можем рассказать, чтобы придать смысл нашему происхождению. Но это история происхождения, которая позволяет нам использовать живую метафору, чтобы говорить о вселенной, а затем о Большом взрыве, который, очевидно, является метафорой взрывоопасной войны. Поэтому для меня истории имеют значение не только потому, что они вдохновляют или убеждают, но и потому, что они меняют то, как мы на самом деле понимаем мир. Язык, который мы используем, может быть реляционным, может быть менее объективным, может быть более освобождающим — если мы решим принять и жить по-другому, придавая смысл нашему опыту с помощью метафор, которые мы используем. Я просто думаю, что их слишком много; мы отдаем предпочтение этой идее нового, новым идеям, новому мышлению, новому тому, новому тому, новым технологиям, новому чему бы то ни было. Я думаю, что это в основном о запоминании, оригинальной мысли не было тысячи лет. Это действительно о запоминании.

Аяна Янг Я думаю об уровне защиты и ригидности, которые становятся обычным явлением в пространстве движения, но также и в обществе в целом. .. действительно… и я знаю, что ваша работа с Movement Generation изменилась, но насколько я понимаю, формирование MG действительно было сосредоточено на том, как интегрировать экологическое сознание в организацию, и поэтому мне интересно, не могли бы вы рассказать, как это происходит, что, когда мы находимся в соответствии с экологическим поведением и моделями, этот климат защиты становится несовместимый. И это не значит, что оборона по своей сути плоха. Не могли бы вы немного рассказать о поиске регенеративного и здорового движения между защитой, сопротивлением и беспокойством?

Гопал Даянени Да, знаете, это интересно — защита. Это относится к рассказыванию историй или к тому, как мы придаем смысл миру и объектам. Мы склонны думать о защите как о качестве человека или о том, что человек защищается. И каждый раз, когда кто-то не принимает обратную связь, это похоже на: «О, они защищаются». Но оборона — это не качество человека, эта оборона — это реакция на нездоровые отношения, все живые существа, когда их целостность, то есть то, что делает их целыми, живые существа, когда то, что делает их целыми, находится под угрозой, станут защищаться. Если вы угрожаете молодым, угрожаете жизни или угрожаете безопасности живых существ, они начинают обороняться. И это совершенно, как вы сказали, совершенно правильная реакция. И для людей, когда вы чувствуете, что ваша человечность, ваша ценность, ваша ценность, ваша целостность, то, что удерживает вас вместе, подвергается сомнению, тогда уместной реакцией на обратную связь будет оборонительная реакция. Итак, вопрос, который мы должны задать себе, заключается в том, как мы развиваем такие отношения друг с другом, которые позволяют нам рассматривать обратную связь как вклад в отношения, а не как посягательство на нашу честность?

Я думаю, что проблема в том, знаете ли, что большая часть проблемы — полное отсутствие подотчетности, которому способствует Интернет. Но это также как раз то, как это ни парадоксально, даже у левых это, это ассимиляция атомизации нас как личностей, вместо того, чтобы видеть себя взаимозависимыми целыми сообществами, в которых наше благополучие зависит от благополучия других, верно, мы В этот период пандемии мы узнали, что на самом деле здоровье — это здоровье и благополучие, которые являются общим ресурсом. Оказывается, я глубоко взаимозависим от здоровья всех вокруг меня и благополучия окружающих меня людей, и мы все зависим друг от друга. И это то, как мы всегда понимали здоровье в Соединенных Штатах в этой поселенческой колониальной индивидуалистической структуре ума как о вашем личном теле. Или даже, может быть, просто ваша семья оказывается тотальной фикцией. Потому что мое здоровье глубоко зависит от здоровья тех, кто меня окружает, и даже тех, кто достаточно далеко от меня, поскольку здоровье и нездоровье распространяются среди населения. Так что именно нездоровые отношения ведут к защите.

Вопрос, который мы должны задать себе, заключается в том, как мы вступаем в правильные отношения? И недостаточно быть в правильных отношениях только друг с другом, мы должны видеть эти отношения как взаимозависимые от живых систем, с которыми мы взаимозависимы. И одна интересная вещь в живом мире, особенно с микробной жизнью в почве, заключается в том, что ваше взаимодействие с ним дает вам довольно быструю обратную связь и последствия без осуждения. То есть, знаете, вы пытаетесь посадить какие-то семена, и вы довольно быстро получите некоторую обратную связь, и вы учитесь, вы учитесь заботиться и взращивать по-другому. Я надеюсь, я надеюсь, что мы делаем. И мы извлекаем уроки на этом пути. И есть способ, которым эта обратная связь приходит без осуждения. Я думаю, может быть, я могу ошибаться, я просто рифмуюсь прямо сейчас. Но я думаю, что это полезный урок для нас и то, как мы можем взаимодействовать друг с другом.

Знаешь, в мое время и в Movement Generation одним из величайших даров коллектива была способность давать друг другу обратную связь и помогать друг другу расти. И был период, когда я получил очень, очень интенсивную и очень полезную обратную связь о гендере, гендерных паттернах, патриархате и даже братстве, я бы сказал, что мы не просто живем в патриархальном обществе, мы живем в братском обществе. общество, в котором все братья имеют все привилегии и всю власть патриарха, но без какой-либо ответственности, едва ли не опаснее. Но, во всяком случае, были периоды интенсивных отзывов о моделях практики в коллективе и патриархате, и для меня было много очень, очень хороших и полезных отзывов. И я размышлял об этом в течение очень трудного года, что мне пришлось вместе бороться через это, насколько это было подарком, потому что я никогда, никогда, никогда не чувствовал, что меня не ценят, не любят и не заботятся другие участники. сообщества. То, что на самом деле это был дар, когда люди заботятся о тебе достаточно, чтобы поддержать тебя, чтобы ты стал лучше, потому что ты знаешь, если бы стать лучше было бы так же просто, как акт воли, я был бы намного лучшим человеком. к настоящему времени. Это не так просто, как деятельность, это требует сообщества практики. И, вы знаете, коллектив предложил это, и опять же, все сводится к обороне, то есть вам не нужно защищаться, если вы знаете, что обратная связь касается процесса, вы знаете, коллективное освобождение. Нина Симон говорит об этом лучше всего; «Никто не совершенен, потому что никто не свободен», для нас важно иметь некоторую благодать друг к другу.

Это не означает, что у нас не должно быть серьезного суждения о системах и структурах угнетения, и что мы не указываем и не признаем, что очень определенные люди извлекают выгоду из этих систем и структур и манипулируют и осуществляют власть, силу принуждения, нарративную власть, и все виды власти, чтобы подчинить нас. Я не утверждаю, что мы не должны судить. Нам следует. Знаешь, Джефф Безос невероятно опасен. Как и Билл Гейтс и многие другие, но как движение, я думаю, у нас есть немного свободы, чтобы учиться и расти вместе, и быть в состоянии признать друг другу, что ни у кого из нас нет «правильного ответа». Как и один из наших членов в Movement Generation, один из менеджеров сообщества по планированию, Дэвид Хенсон предложил нам этот лозунг, который мы используем, чтобы говорить о себе, а именно: Movement Generation не имеет политической линии, у него есть политическая линия. исследования, потому что мы не заинтересованы в том, чтобы просто настаивать на правильном ответе, мы заинтересованы в том, чтобы постоянно заниматься вопросом, как нам перестроить стратегию движения с исцеляющей силой живых систем? И что требуется от нас как от движения в этот момент по тому, что Грейс Ли Боггс называет «часами мира».

Аяна Янг Линза пандемии показала, насколько жестоким стало наше безудержное стремление к эффективности в отношении нашего труда, и я знаю, что для многих в этом утверждении нет ничего нового, но я действительно думаю об этом в контексте пандемия и этот момент, когда так много людей остались без работы, и многие за пределами эхо-камеры начинают задаваться вопросом, как мы жили и работали, и в «Организации, основанной на устойчивости» от Movement Generation написано следующее; «Первое правило экологической реставрации — восстановление собственного труда. Человеческий труд — это драгоценный природный ресурс, сконцентрированный, контролируемый и эксплуатируемый, который используется как бензопила против остального мира природы. Из-за этого мы должны вырвать его из рыночных цепей и вернуть в паутину жизни. Это должно быть основой нашей организации на всех уровнях, от школы до рабочего места; от организации на низовом уровне до создания межместного движения». И этот пункт о связи между восстановлением окружающей среды и восстановлением нашего собственного труда часто так упускается из виду и кажется невероятно близким. Как это будет выглядеть для сообществ, когда труд будет восстановлен, и какие стратегии организации, основанные на правах, мы можем использовать для работы в этом будущем?

  Гопал Даянени О, спасибо, что прочитали это, это было давно. Итак, сначала я хочу кое-что сказать о том, что мы имеем в виду, когда говорим «труд» и «работа», потому что у нас есть склонность просто думать об этом в очень узком смысле, навязанном нам вами. знаете, расовый монополистический капитализм и поселенческий колониализм, и индустриализм и эффективность, и вы знаете, на фабрике, и я хотел бы воспользоваться моментом, чтобы сказать, что все живые существа, мы берем энергию от солнца, мы преобразовываем ее в энергию для Выполнять работу. И эта работа имеет значение. И когда мы определяем это таким образом, мы не делаем различия между биением сердца или пением песни с объятием ребенка, или рассказом истории, строительством здания или посадкой растений. семя или мгновение ока. Это все работа. Это все работа. И это позволяет нам перестать думать о труде с точки зрения рабочих мест, и это позволяет нам перестать думать о труде с точки зрения этих очень узких представлений о том, как выглядит производительное тело. Это позволяет нам принимать в гораздо большем разнообразии, все разные способы, которыми мы можем быть, и коллективно способствовать нашему благополучию, например, размышление о мысли — это работа в такой же степени, как биение сердца или, знаете, строительство. чего-либо. Так что я хочу немного восстановить работу.

А Мишель Маскаренхас Свон для Movement Generation много пишет о размышлениях о ролях и профессиях, о том, как мы тренируемся, о нашем труде, о нашем теле, о нашей работе и обо всех разнообразных формах, которые можно взять, и ценить их всех, а не просто сводить себя к работе. Это забавно, потому что недавно я организовал собрание, на котором люди говорили о том, как они были рады сделать перерыв в работе, и я постоянно напоминал им, что они собираются сделать перерыв в работе, но они не принимали никаких мер. перерыва в работе. Поскольку вы делаете перерыв в работе, ваше сердце перестает биться, а легкие перестают наполняться. Так что не переставайте работать, чего вы ждали, так это работать в своих интересах. И, знаете ли, если вы не можете в любое время по какой-либо причине отказаться от своего труда, то вы не свободны. То есть ваша свобода ущемлена. Потому что свободу не дают и не отнимают. Это только когда-либо нарушается. И это источник насилия. Что доходит до организации, основанной на правах, а именно, что мы часто думаем о правах как о правах, это одно из тех забавных слов, которые, знаете ли, если у вас когда-либо был опыт говорить типа, знаете, кто-то спрашивает вас, если вы вы можете собраться в 12 часов дня и сказать: «О да, я свободен». И ты не имеешь в виду, что тебе бесплатно бесплатно, вы просто имеете в виду, что время есть. Вы знаете, или если у вас есть купон на мороженое, и там написано «купи один, получи второй бесплатно», это не значит, что мороженое на самом деле бесплатно в каком-то более грандиозном, экзистенциальном смысле, или даже по факту, Вы знаете, что термин «бесплатно» просто означает, что вам не нужно платить за это, это не означает, что за это не нужно платить.

Права — еще одно из тех слов, где иногда оно означает право, например права собственности. Иногда это означает декларацию, такую ​​как Всеобщая декларация прав человека, но она может быть не более чем бумажной. Это слово имеет много-много разных значений, оно может быть утверждением, может быть декларацией, может быть правом. Но когда мы говорим «организация на основе прав», мы используем это в очень фундаментальном смысле. Эта идея о том, что права не даются и права не отнимаются, права неотъемлемы, и они используются людьми для удовлетворения своих потребностей. И когда мы говорим, что права не даются и права не отнимаются, это потому, что права всегда только нарушаются. И, конечно же, это и есть насилие: ущемление прав. И единственный способ отстаивать права — это когда они осуществляются. И на самом деле единственная причина, по которой вам нужны права, заключается в том, что то, что считалось обычным, находится под угрозой нарушения или ущемляется. Вам не нужно говорить, что у вас есть право дышать, пока кто-то не попытается его отнять. До этого и большую часть времени мы были на планете. Дышать было привычно. Вы могли бы просто сделать это. Но посягательство на право делать это требует, чтобы мы его артикулировали, посягательство на него требует, чтобы мы его артикулировали, а затем придумали способ отстаивать его, чтобы защитить его.

Организация на основе прав — это идея признания того, что когда люди достаточно организованы, чтобы утверждать, посредством осуществления прав, они проверяют легитимность существующей власти. И видите, когда вы думаете о правах, если вы думаете о правах в очень фундаментальном смысле, тогда вы понимаете, что если что-то является правом, например, если мы говорим, что жилье является правом человека, то вся экономическая деятельность должна подчиняться этому, правильно. В противном случае это нарушение права. Итак, если вы спросите людей, сколько людей считают, что жилье является правом человека? Подавляющее большинство людей считает, что жилье – это право человека, это основная потребность, оно есть у всех, и мы должны обеспечить его каждому. Тогда возникает вопрос, какая экономическая деятельность в настоящее время нарушает это право? И это способность спекулировать землей, прибылью, арендной платой и всем этим.

Итак, если вы на самом деле утверждаете, что жилье является правом человека, то вы подчиняете всю экономическую деятельность этим правам. И это другой способ мышления об организации, чем то, как мы исторически думали об организации. Исторически мы думали об организации как о потребности, которая не удовлетворяется? И как мы предъявляем требования к существующей власти для удовлетворения этих потребностей. Вместо этого мы будем утверждать, что посредством организации, основанной на устойчивости, мы, как сообщество, должны удовлетворять эти потребности напрямую. И то, как мы это делаем, должно транслироваться в мир, видение того, как это выглядит. И, делая это и делая это самоуправляемым, глубоко демократическим способом и как право, мы оспариваем легитимность существующей власти. Потому что в основе революции на самом деле лежит не борьба за власть, а в основе революции права. Это когда люди отстаивают свои права, а существующая власть говорит, что этого делать нельзя. И мы, как люди, можем сказать: «Вы неправильно понимаете значение термина «права», и вам и некоторым армиям придется остановить нас». И тут начинается борьба за власть.

Итак, какие права мы собираемся организовать? Вот в чем вопрос. И для нас в Поколении Движения мы выступаем за некоторые очень фундаментальные права. Первое, конечно, права живых систем, права Матери-Земли и права природы. И есть способы сделать это во всех этих разных масштабах. И второе — право на ресурсы, необходимые людям, это коллективные права, заметьте, это не индивидуальные права, права Матери-Земли и права людей на ресурсы, необходимые для создания продуктивных, достойных и экологически устойчивых средств к существованию. . И это отличается от права на жилище, права на минимальную заработную плату или права на здравоохранение. Это право на ресурсы для удовлетворения этих потребностей как народа, и если вы считаете, что люди имеют право на эти ресурсы, что народы имеют право на эти ресурсы, то ими нужно управлять таким образом, чтобы поддерживать их в течение долгого времени. что является определением общего пользования.

Таким образом, земля является одним из этих ресурсов, контроль над нашей собственной рабочей энергией, даже я бы сказал, в этот переходный период, финансовый капитал — что мы должны организовывать капитал как общественное достояние, а не в ограждении, потому что все нуждаются доступ к этим ресурсам для создания продуктивных, достойных и экологически устойчивых средств к существованию в этот переходный период. Так как же это выглядит с прагматической точки зрения, как я уже сказал, это выглядит как энергетическая демократия, кооперативные энергетические системы, находящиеся в собственности сообщества, это выглядит как возобновляемые кредитные фонды, не связанные с добычей полезных ископаемых в сообществах, где кредитование является инструментом людей. Капитал — это инструмент народа, а люди — это инструмент капитала. Там, где люди контролируют ресурсы, они используют их, они возвращают их, они добавляют ценность общему ресурсу общего пула, чтобы другие в сообществе могли получить к нему дальнейший доступ, а не кормление корпуса. Это похоже на общественный контроль над землей и жильем. Таким образом, мы пытаемся осуществить такие прагматичные вмешательства с точки зрения того, как нам построить постоянно организованные сообщества, устойчивые перед лицом беспорядков, исходящих от того, что уже приведено в действие. также не подливает масла в огонь тех беспорядков и разрушений, которые сохраняют биологическое и культурное разнообразие и культивируют влияние. И это увеличивает нашу способность к демократическому, сострадательному, справедливому самоуправлению.

Для этого есть множество способов. Я состою в Народном фонде солнечной энергии, который представляет собой кредитный кооператив, не связанный с добычей полезных ископаемых, который поддерживает принадлежащие сообществу проекты солнечной энергетики, основанной на использовании чистой энергии, которые управляются совместно. Так что это вмешательство не только в энергетику и энергетическую демократию, но и вмешательство в финансы, мы помогаем поддерживать и участвовать в так называемом Seed Commons, который представляет собой федерацию недобывающих возобновляемых кредитных фондов на Черепашьем острове, поддерживают кооперативы, принадлежащие общинам и рабочим, от Ричмонда, Калифорния, до Нью-Йорка, Южного залива и северных частей штата. Так что это своего рода прагматичные реализации этой идеи о том, как может выглядеть организация, основанная на устойчивости.

Аяна Янг Я действительно хочу немного углубиться в некоторые темы, которые вы только что подняли в своем последнем ответе. И готовясь к нашему разговору, я наткнулся на очень красивое интервью, которое вы дали Наоми Кляйн на Intercepted, о вашей намеренной жизненной ситуации и о том, как она выглядит в условиях пандемии. И в рамках этого разговора вы говорите о «выводе земли из спекулятивного рынка», и я говорил с предыдущими гостями об этом с точки зрения аграрно-земельной реформы, возврата земли и сельских кооперативов, но я еще не рискнул по-настоящему в это с точки зрения того, как это выглядит в городских районах, в таких местах, как Bay Area. Можете ли вы поделиться с нами тем, почему так важно внести декоммодификацию земли и земельных прав, а также освободить землю от спекулятивного рынка наряду с разговорами, которые ранее были сосредоточены на праве на жилье?

Гопал Даянени Ну, во-первых, некоторые из самых чрезмерно товаризированных земель будут городскими землями. Итак, как стратегическая точка вмешательства в нарушение законности товаризации земли, которая является основой ограждения, верно? Когда я учу об ограждении, я в шутку говорю о том, что все находится под «Локком и Кейнсом», вы имеете в виду Локка, чье представление о разумном человеке и личности как основе прав, свобод и собственности, и Кейнса с точки зрения экономики корпус. Вы знаете, что места, где огораживания являются наиболее мощными и наименее оспариваемыми, находятся в городских районах. Часто именно там наблюдается высокая концентрация непризнанных на федеральном уровне коренных народов и коренных народов, которые работают над восстановлением земельных баз и освоением территории, и не случайно в местах с высокой стоимостью собственности идея признания коренных народов не происходит с точки зрения федерального признания. Итак, это одна важная вещь.

Но я на самом деле думаю, что существует огромное движение, невероятное движение вокруг отказа от спекуляции землей в городском контексте, как через земельные фонды, в том числе земельные фонды коренных народов, так и общинные земельные фонды. Существуют различные формы того, над чем работает Юридический центр устойчивой экономики, постоянные кооперативы в сфере недвижимости, различные творческие и разумные меры в отношении земли и землевладения. Способы вмешательства в способность развивать землю и спекулировать ею, тем самым ограничивая ее способность «увеличивать финансовую стоимость». Опять же, земля является одним из тех ресурсов, от которых зависит каждый. Мы зависим от него как для средств к существованию, для еды, для идентичности, для того, как мы осмысляем себя, для жилья, и если мы просто требуем больше жилья, мы упускаем из виду то, что действительно лежит в основе проблемы, а именно, кто контролирует землю, с какой целью и каким образом.

Итак, когда мы думаем о земельной реформе, исторически, особенно вокруг движений за земельную реформу Третьего мира, земельная реформа заключалась в перераспределении земли от немногих к многим. Итак, одним из аспектов земельной реформы является распределение земли. Еще один способ, которым мы можем думать о земельной реформе, — это землепользование, для чего будет использоваться земля, для частной или общественной пользы, будем ли мы строить парки или автострады? Мы собираемся его прокладывать? Мы собираемся освобождать землю? Итак, есть вопросы землепользования, которые являются частью земельной реформы. И третья часть земельной реформы — это то, как управляется земля. Будет ли он считаться частной собственностью? Будет ли она принадлежать государственной земле через существующие структуры управления? Или она будет проводиться народом через различные формы объединения, и с нашей точки зрения, земельная реформа должна касаться всех этих трех вещей, она должна касаться того, как мы деконцентрируем контроль над землей, как мы меняем наше отношение к земле? и как мы используем его, чтобы служить интересам наших сообществ, включая наше сообщество в самом широком смысле этого слова, биотические сообщества, включая биотические сообщества, от которых мы зависим, взаимозависимы, и как мы управляем этой землей.

Вот такие интересные эксперименты происходят в городских условиях. И некоторые из нас занимаются разными аспектами разных произведений. И, вы знаете, часть перехода будет коллапсом. Не то чтобы это было что-то гладкое, легкое, вроде скольжения к лучшему образу жизни, это будет сложно, и некоторые из существующих структур рухнут. И в их крахе появятся новые возможности. Но это также не означает, что при их крахе возникнут проблемы. Но некоторые люди думают, что для того, чтобы справиться с этим коллапсом, речь пойдет о том, как выращивать еду и о том, что люди называют этими сложными навыками, странное выражение, но я хотел бы отметить, что, когда дело доходит до драки, мы разберусь, как выращивать еду. Это не проблема. И на самом деле, мы уже умеем выращивать еду. Чем сложнее понять, тем сложнее навыки, как мы справляемся с вредом и болью в наших сообществах? Как нам это сделать без охраны в тюрьмах, и именно здесь движение за трансформационную справедливость необходимо для корректировки переходного периода. Речь идет о том, как мы собираемся организоваться вместе таким образом, чтобы это было радикально инклюзивным, а это означает, что они отдают приоритет тем, кто наиболее исключен. И именно здесь имеют значение кооперативы, принадлежащие рабочим и общинам, и повседневная практика самоуправления. Вы знаете, для меня важная часть того, что я ценю в жизни в сообществе, это умение управлять собой.