Интернет-провайдеры на улице Чистяковой в Одинцово (Одинцовский район) (Московской области) — подключить интернет по адресу дома на улице Чистяковой в Одинцово (Одинцовский район) Московской области на сайте «Где лучше»

Ростелеком

2902 тарифа

от 0 до 5000 мбит/с

от 1 до 1000 руб

Работает в 1084 городах

Подробнее

Билайн

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

МТС Home (МГТС)

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

WiFire

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

АКАДО Телеком

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Алмател (2КОМ, Цифра1)

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Дом WiFi

1 тариф

от 1000 до 1000 мбит/с

от 100 до 100 руб

Работает в 181 городах

Подробнее

Альтклик

1 тариф

от 990 до 990 мбит/с

от 100 до 100 руб

Работает в 161 городах

Подробнее

QWERTY

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

МегаФон

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

АВК-ВЕЛЛКОМ

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

ТРАНКОМ

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

ТЕЛИНКОМ

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Люби

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Инетком

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

ВЛ-Телеком

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Дом Под Контролем

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

GTNet (Голицыно Телеком)

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

ТЕЛ

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Марьино.net

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Телеком МПК

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

G-NET

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Optic-inet

0 тарифов

от до мбит/с

от до руб

Работает в городах

Подробнее

Методические публикации — Детская художественная школа №1 имени П. П. Чистякова г. Екатеринбург

АКАДЕМИЧЕСКАЯ ШКОЛА. Каталог городского методического выставочного проекта системы художественного образования Екатеринбурга. / МБУК ДО ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова — Екатеринбург, 2021. – 92 с.: илл.

В каталоге собраны графические и живописные работы преподавателей-художников ДШИ, системы среднего профессионльного и высшего образования Екатеринбурга, работающих в реалистической манере изобразительного искусства. Цель проекта стало сохранение преемстенности системы «школа — училище/колледж — вуз» в сфере художественного  образования Екатеринба по профилю «Изобразительное искусство»

Наглядно-методическое пособие «Лента времени» — визуальный минимум (произведения искусства) по освоению учебного предмета «Беседы об искусстве», «История изобразительного искусства». Стенд в кабинет истории искусств

Веселова Н.Е. Медийные практики в художественной школе:  Опыт формирование бренда учреждения культуры в высококонкурентной среде мегаполиса // сборник Международной научной конференции «Аудиовизуальная платформа современной культуры» (XV Колосницынские чтения), УрГПУ, Екатеринбург, 20-21 ноября 2020 г.

Гемерьянова С.Н. Методическая разработка «Методы обучения цветотональным отношениям на основе составления тонально-колористической шкалы на уроке станковой композиции в первом классе детской художественной школы», (Областное комплексное методическое мероприятие «Слагаемые успеха в художественном образовании детей», ДХШ г. Каменс-Уральского, октябрь 2020)

Композиция станковая — одна из предметных областей, реализуемой в ДХШ дополнительной предпрофессиональной программы в области изобразительного искусства «Живопись» со сроком обучения 5 лет. Ее целью является художественно-эстетическое    развитие    личности   обучающихся на основе приобретенных ими в процессе освоения программы учебного предмета «Композиция станковая» художественно-исполнительских и теоретических знаний, умений и навыков.

Данная методическая разработка знакомит учащихся с основными теоретическими понятиями в композиции и помогает реализовать теоретические знания в учебном и творческом опыте.

Веселова Н.Е., Тимиргалеева В.М. ИСЦЕЛЯЮЩАЯ СИЛА ИЗОБРАЗИТЕЛЬНОГО ИСКУССТВА. Опыт инклюзивного образования в детской художественной школе (Областное комплексное методическое мероприятие «Слагаемые успеха в художественном образовании детей», ДХШ г. Каменс-Уральского, октябрь 2020)

Евсеева Анастасия Григорьевна, Орлова Вера Матвеевна (МБУК ДО «Детская художественная школа No 1 имении П.П. Чистякова») — Коллективный проект обучающихся 1-х классов «Мифологические верования древних славян».

Павлова Инна Андреевна (МАУК ДО «Детская школа искусств No 5») — Авторская программа по компьютерной графике «Цифровое отражение мира» (в рамках реализации ДПОП в области изобразительного искусства «Живопись» (вариативная часть 5 – 8 классы.

Водовозова Валентина Александровна (МАУК ДО «Детская школа искусств No 5») — «РАБОТА ТУШЬЮ И АКВАРЕЛЬЮ НА УРОКАХ ИЗО».

Плюснина Ульяна Владимировна, Чернавских Ольга Сергеевна, Веселова Надежда Евгеньевна, Жирова Светлана Федоровна (МБУК ДО ДХШ No 1 имени П.П. Чистякова) — Учебно-наглядное издание «Лента времени».

Веселова Надежда Евгеньевна, Плюснина Ульяна Владимировна (МБУК ДО ДХШ No 1 имени П.П. Чистякова) — Учебно-наглядное издание «АКАДЕМИЧЕСКАЯ ШКОЛА. Городской методический выставочный проект».

Тимиргалеева Вера Матвеевна, Веселова Надежда Евгеньевна (МБУК ДО ДХШ No 1 имени П.П. Чистякова) — ИСЦЕЛЯЮЩАЯ СИЛА ИЗОБРАЗИТЕЛЬНОГО ИСКУССТВА. Опыт инклюзивного образования в детской художественной школе (Методические рекомендации).

 

2019/2020 УЧЕБНЫЙ ГОД

VI Всероссийские Фроловские педагогические чтения «Наша история»: сборник материалов Всероссийского научно — исследовательского проекта 23 ноября 2019 года.  — Екатеринбург. 2020. 176 с.

 Веселов В.В. Павел Петрович Чистяков — педагог и наставник многих поколений художников. (с.53-57)
 

 

 

Веселова Н. Е., Архипова Т. Д. ПЛЕНЭР БЕЗ ГРАНИЦ: Каталог лучших работ творческих смен Международного образовательного проекта «Школа для одарённых детей «АртПоколение: Россия – Германия»

  / МБУК ДО «Детская художественная школа № 1 имени П. П. Чистякова» – Екатеринбург, 2019. – 44 с.: илл.

В издании представлены информационные и иллюстративные материалы по итогам реализации внешкольных российско-германских молодёжных обменов в сфере культуры, проведённых совместно с 2011 года Детской художественной школой № 1 имени П.П. Чистякова (Екатеринбург) и Центром для детей и родителей «Колибри» в рамках Международного образовательного проекта «Школа для одарённых детей «АртПоколение: Россия – Германия» для юных художников.

 

Каталог лучших работ победителей IV Открытого городского конкурса набросков для учащихся детских школ искусств «Волшебная линия», 07 декабря 2019

/ МБОУК ДОД «Детская художественная школа № 1 имени П. П. Чистякова». – Екатеринбург, 2019.

В каталоге представлены работы 33 победителей конкурса, ставших Лауреатами I, II, III степени, дипломантами и обладателями специальных призов. В конкурсе приняли участие 114 обучающихся из 23 детских школ искусств Екатеринбурга и городов и населенных пунктов Свердловской области. Представлено 780 кратковременных набросков и длительных зарисовок, сделанных детьми от 10 до 17 лет, которые изучают основы изобразительного творчества под руководством профессиональных преподавателей.

2018/2019 УЧЕБНЫЙ ГОД

Град возвышенный, град вдохновеннный: каталог II Всероссийского конкурса детского художественного творчества / МБОУК ДОД «Детская художественная школа № 1 имени П. П. Чистякова». – Екатеринбург, 2019.
В каталоге представлены работы 76 победителей конкурса, ставших Лауреатами I, II, III степени, обладателями Гран-При и специальных призов.
В конкурсе приняли участие 8 регионов России, 35 детских школ искусств из 18 городов и населенных пунктов России – от Калининграда до Сибири. Представлено около 200 работ детей от 6 до 17 лет, которые изучают основы изобразительного творчества под руководством профессиональных преподавателей.

 

Чистяковские чтения : актуальные вопросы качества образования в условиях реализации детскими школами искусств дополнительной предпрофессиональной программы «Живопись» : сборник  материалов  Всероссийской  научно-практической  конференции  (Екатеринбург,  7  декабря  2018 года) [Электронный ресурс] / сост. Н. Е. Веселова, Е. В. Рогозина ; науч. ред. И. Я. Мурзина. – Электрон. дан. – Екатеринбург : Институт образовательных стратегий, 2019. – 272 с. с ил. – 1 элек-трон. опт. диск (CD-ROM) ISBN 978–5–6041901–5–9

В сборнике представлены более 80 статей, раскрывающие актуальные вопросы качества образования. Организатор конференции —  МБУК ДО «Детская художественная школа № 1 имени П.П. Чистякова» (Екатеринбург).
В работе конференции приняли участие более 130 представителей педагогического сообщества из 27 населенных пунктов Российской Федерации: Екатеринбурга, Свердловской области, Москвы, Санкт-Петербурга, Ленинградской и Тюменской областей, Красноярского и Краснодарского краев, Удмуртской Республики, Омска, Новокузнецка, Тулы и Калининграда. Участники конференции представили не только опыт организации учебного процесса, но и особенности реализации каждого из разделов дополнительной предпрофессиональной программы «Живопись»: учебных предметов «Рисунок», «Живопись», «Композиция», предметной области «История искусств», вариативных курсов.

«Современное художественное образование: практико-ориентированный подход». Сборник материалов Международной научно-практической конференции  23-24 ноября 2017 года — Министерство культуры Российской Федерации и Академия акварели и изящных искусств Сергея Андрияки. —  Москва — 2019г.

Веселова Н.Е. Эффективность модели городского ресурсного центра «Изобразительное искусство» в формировании профессиональных компетенций современного преподавателя детской школы искусств.

 

МЕЖПРЕДМЕТНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В СОВРЕМЕННОМ ОБРАЗОВАНИИ. Сборник научно-методических работ

[Текст] / Министерствообщего и профессионального образования Свердловской области; ГБОУ СО КШИ «Екатеринбургский кадетский корпус войск национальной гвардии Российской Федерации» – Екатеринбург: ООО «Институт образовательных стратегий», 2018. – 92 с.

Веселова, Н. Е. Виртуальный музей детского художественного творчества как система выявления одаренных детей в сфере изобразительного искусства. (с.12-26)

 

2017/2018 УЧЕБНЫЙ ГОД

Веселова, Н. Е. 10 лайфхаков успешной организации молодежного обмена в сфере культуры, или Как вырастает художник?

/ [Веселова Н. Е., Краузе Д. А.] ; Российско-Германский год молодежных обменов, Детская художественная школа № 1 имени П. П. Чистякова, Центр для детей и родителей «Колибри». — Екатеринбург ; Реж : Периодика, 2018. — 35 с. : цв. ил. ; 30 см. — (Международный образовательный проект «Школа для одаренных детей «АртПоколение»»). — Авт. указаны над вып. дан. — 100 экз. — ISBN 978-5-9500842-7-0. — [КН-П-18-045062]

Описание: Издание предназначено для организаторов молодежных обменов, преподавателей образовательных учреждений культуры, студентов, учащихся детских школ искусств и их родителей

 

Вторые Всероссийские Фроловские педагогические чтения «Наша история»: сборник материалов Всероссийского научно — исследовательского проекта 25 ноября 2017 года.  — Екатеринбург. 2018. 138 с.

1.    Веселов В.В. Культурное наследие Екатеринбурга: Дом доктора Сяно. (с.77-81)
2.    Веселова Н.Е. Проект «Дом доктора Сяно». Практические аспекты исследовательской деятельности ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова. (с.82-89)
3.    Хавратова Н.В. Реализация интерактивного проекта «ART-Поход» как способ изучения современного искусства при освоении дополнительной предпрофессиональной программы в области изобразительного искусства «Живопись» (с.112-116)

2016/2017 УЧЕБНЫЙ ГОД

Материалы Международной педагогической конференции Международного Форума Детcкого Творчества «Экология души».  — Комитет по социальной политике администрации городского  округа «Город Калининград», МАО ДО ГК ДХШ. — Калининград — 2017.
1. Веселова Н.Е.  Формирование творческой среды как условие качественного освоения  предпрофессиональной программы «Живопись» (с. 33-45)
2. Максимова С.Р. Многофигурная композиция. Этапы выполнения аудиторной работы. Роль самостоятельной работы обучающихся и сбор подготовительного материала (с. 91-98)
3. Сысоева Н.В. Роль изучения современного искусства в воспитании творческой личности при реализации дополнительной предпрофессиональной программы «Живопись» (с.126-132)
4. Янушевская О.Л. Проектная деятельность библиотеки детской художественной школы в условиях реализации предпрофессиональной программы в сфере искусств (с.133-139)

«Человек в мире культуры. Региональные культурологические исследования»: электронный научный журнал, № 1 (20). – Екатеринбург, 2017.

1. Чернавских О.С. Стрит-арт в пространстве городской среды Екатеринбурга (с.26-30)

 

 

Всероссийские Фроловские педагогические чтения «Наша история»: сборник материалов Всероссийского научно — исследовательского проекта  — Екатеринбург. 2016. 192 с.

Рогозина Е.В. Первая на Урале художественная школа. Первые Всероссийские Фроловские педагогические чтения. Наша история: сборник материалов Всероссийского научно-исследовательского проекта 26 ноября 2016 года.  —  Екатеринбург, 2016. 192с. с.88-93
Жирова С.Ф. Найти свое место в жизни. Первые Всероссийские Фроловские педагогические чтения. Наша история: сборник материалов Всероссийского научно-исследовательского проекта 26 ноября 2016 года.  —  Екатеринбург, 2016. 192с. — с.119-123
Веселова Н.Е. Практические аспекты исследовательской работы ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова: педагог-наставник русских художников – Павел Чистяков. Первые Всероссийские Фроловские педагогические чтения. Наша история: сборник материалов Всероссийского научно-исследовательского проекта 26 ноября 2016 года.  —  Екатеринбург, 2016. 192с. — с.112-118

 

Проблемы и перспективы формирования педагогической культуры у студентов в условиях реализации Профессионального стандарта педагога: Всерос. науч.-практ. конф. (с междунар. участием), 23-24 сентября 2016 г. / Депортамент образования и молодеж. политики ХМАО-Югры, Бюдж. учреждение высш. образования ХМАО – Югры «Сургут. гос. пед. ун-т» / сост., науч. ред.: Н.В. Абрамовских. – Сургут: Тюмень: ООО «Аксиома», 2016.

Веселова Н.Е. Роль городского ресурсного центра «Изобразительное искусство» в формировании профессиональных компетенций современного преподавателя детской школы искусств. (с.237-239)

 

«Человек в мире культуры. Региональные культурологические исследования»: электронный научный журнал, № 3 (19). – Екатеринбург, 2016. URL: http://region-culture.ru/number_3_2016.html

1. Плюснина У.В. Теоретические основания проблемы творческого самовыражения обучающихся в процессе предпрофессиональной подготовки в школе искусств. (с. 55-58)
2. Сысоева Н.В. Способы популяризации современного искусства при реализации интерактивного проекта «ART-ПОХОД». (с.64-67)

 

 

Стратегия развития детской школы искусств в современной России:  от концепции к результату: сборник материалов XV Общероссийской научно-практической конференции в области художественного образования детей (Екатеринбург, 3-5 июня 2016) /науч. Ред. И.А. Ахьямова, А.А. Пронин; [редколлегия: Е.Е. Бартновская, Е.Г. Батанова, Н.Е. Веселова и др.] – Екатеринбург: Екатеринбургская академия современного искусства, 2016. – 278 с. 

Веселова Н.Е. Международный образовательный проект «Творческая школа «АртПоколение: Россия – Германия» (С. 71-76)
Сысоева Н.В.​ Опыт сотрудничества школы и родителей в рамках внеурочной деятельности при реализации дополнительной предпрофессиональной общеобразовательной программы «Живопись» (С. 124-127)
Аверкиева Л.Б. Проблемы аттестации педагогических работников в условиях введения профессионального стандарта «Педагог дополнительного образования» (С. 138-140)
Билалова А.М. Организация методической работы в эстетическом пространстве дши им. М.А. Балакирева г. Казани (С140-144)
Веселова Н.Е. Роль Городского ресурсного центра в формировании профессиональных компетенций современного преподавателя детской школы искусств (С. 145-152)
Усенкова Е.С. Самообразование педагога в условиях внедрения профессионального стандарта (С. 166-168)

Реализация дополнительных предпрофессиональных и общеразвивающих программ: методика, практика, результат: сборник материалов профильных секций XV Общероссийской научно-практической конференции в области художественного образования детей (Екатеринбург, 3-5 июня 2016) / науч. Ред. И.А. Ахьямова, А.А. Пронин; [редколлегия: Е.Е. Бартновская, Е.Г. Батанова, Н.Е. Веселова и др.] – Екатеринбург: Екатеринбургская академия современного искусства, 2016. – 374 с. 

Представители ДШИ, средних профессиональных и высших учебных заведений города Екатеринбурга 

Ахьямова И.А. Профессиональный стандарт педагога дополнительного образования: принципы формирования и перспективы внедрения (С. 29-34). 
Рогозина Е.В., Веселова Н.Е.  ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова. Опыт методической работы ресурсного центра в области изобразительного искусства (С. 237-242). 
Горенкова  Е.В. Компьютерная графика, как необходимый элемент в художественном предпрофессиональном дополнительном образовании в ДШИ, ДХШ: цели, задачи, методика и пути развития (С.257-259)
Захарова Т.В., Старцева Н.О.​ Роль педагогической практики студентов художественного училища в освоении навыков преподавания в школах искусств (С. 264-268).
Кобзистова Н.В., Курилова Н.В. Конкурс арт-проектов «Вернисаж созвучий» как практика  межпредметного взаимодействия при реализации дополнительных  предпрофессиональных и общеразвивающих программ (С. 278-281).
Коробейникова Д.Ф. Линогравюра для учащихся старших классов ДХШ И ДШИ (С. 281-284).
Майорова Е.Ю. Педагогические цели и задачи как основные инструменты предпрофессионального обучения в детской художественной школе (С. 284-286). 
Маколова Н.С. Реализация проекта «А музы не молчали…», посвященного 70-летию победы в Великой отечественной войне, учениками изобразительного отделения ДШИ № 12 (С.286-290). 
Максяшин А.С. Научно-методологические основы сущности и содержания народного и декоративно-прикладного искусства в рамках стратегии развития предпрофессионального образования (С. 294-300).. 
Максимова С.Р. Грамотная постановка натюрморта как залог успешности учебной работы обучающихся по дисциплинам «рисунок» и «живопись» в рамках дополнительной предпрофессиональной общеобразовательной программы «Живопись» (С.290-294).
Мурзина И.Я. О проблемах внедрения профстандарта педагога дополнительного образования (С. 157-161). 
Пьянков И.А. Методика преподавания станковой композиции в детской школе искусств (С.323-327)
Рогозина Е.В. Городской очный фестиваль набросков как средство повышения качества образования при реализации предпрофессиональных программ в сфере изобразительного искусства (С.327-331). 
Семинович Е.В. Внедрение профессионального стандарта в ДШИ: проблемные зоны и точки роста (С. 161-166). 
Шандыбин А.С. Компьютерная графика как средство реализации творческих способностей обучающихся в рамках конкурсной и выставочной программы школы (С.345-347)

Представители ДШИ России: 

Ашаева Т.В. Мастер-класс «Изготовление гравюры на пластике».
Бакшеева И.А. Изобразительные элементы в шрифтовой композиции.
Воронина Л.И. Художник и зритель.
Кисель И.З. Разработка заданий фондов оценочных средств для учащихся 4-х классов по ДПОП «Живопись», УП «Станковая композиция». 
Макулик Т.Ф. Роль академической традиции художественного образования в современной школе.
Мальцева Л.Д. Развитие творческих способностей учащихся в классах интегрированного обучения.
Мишина А.В. Формирование индивидуальной траектории развития учащихся отделения изобразительного искусства Детской школы искусств имени М.А. Балакирева.
Мишина Н.В. Инновационные формы организации обучения подростков в контексте графической подготовки в ДШИ.
Чеснакова Л.А. Применение акварельной техники в декоративной композиции на уроках в  ДХШ.
Цветкова О.К. Творчество без границ.
Безгина Т.Ю. Тематические пленэры как форма проведения пленэрной практики по препрофессиональной программе
Вяткина М.И. Комплексный подход к развитию творческих и профессиональных качеств учащихся ДХШ на примере программы «История костюма»
Макулик Т.Ф. Сохранение и развитие народной культуры в системе художественного образования
Межуткова  Э.Е. Интерьерная кукла. Петрушка.
Суслина А.А. Мастер-класс «Приемы изготовления и декорирования керамической тарелки». 
Третьякова Ю.З. «Декоративно-прикладное искусство Урала. История и современность» – курс, интегрированный в программу «История искусства»
Усенкова Е.С. Самообразование педагога в условиях внедрения профессионального стандарта.
Билалова А.М. Организация методической работы в эстетическом пространстве ДШИ им. М.А. Балакирева г. Казани
Журова Е.Б. Новое кредо педагога детской школы искусств в XXI веке.   Компетентностный подход

Веселова Н. Е., Рогозина Е. В., Архипова Т. Д. Международный образовательный проект «Творческая школа для одаренных детей «АртПоколение: Россия – Германия»: Сборник информационных материалов по итогам проведения пятого творческого сезона проекта / МБУК ДО «Детская художественная школа № 1 имени П. П. Чистякова – Екатеринбург, 2015. – 68 с.
В итоговом сборнике материалов представлены информационные и иллюстративные материалы по итогам пятого творческого сезона проекта «Творческая школа для одаренных детей «АртПоколение: Россия – Германия», который проводится в форме выездных пленэров учащихся детских художественных школ Екатеринбурга. Представлен  опыт организации и реализации культурного обмена между учащимися базовых площадок проекта: Детской художественной школы № 1 имени П. П. Чистякова (Екатеринбург) и Центра для детей и родителей Колибри (Дрезден).
Сборник информационных материалов адресован учреждениям дополнительного художественного образования, преподавателям образовательных учреждений культуры, студентам, учащимся детских школ искусств и их родителям.

2015/2016 УЧЕБНЫЙ ГОД

Всероссийская научно-практическая конференция руководителей детских художественных школ, художественных отделений детских школ искусств: материалы Всероссийской научно-практической конференции руководителей детских художественных школ, художественных отделений детских школ искусств; Екатеринбург, 4-7 ноября 2015 / Урал. гос. пед. ун-т. — Екатеринбург, 2016.

Рогозина Е.В. «Детская художественная школа как ресурсный центр. Опыт методической работы в области изобразительного искусства» (С. 47-54).
Жирова С.Ф. Менеджмент образовательного процесса как необходимое условие для качественного обучения, воспитания и развития личности обучающегося детской художественной школы. (С. 74-81).  
Веселова Н.Е. ​Применение маркетинговых технологий в детской школе искусств как необходимое условие для создания социально-творческой среды, способствующей самореализации личности обучающихся и преподавателей (С. 61-73). 
Гапанович Е.А. Реализация федеральных государственных требований в процессе преподавания предмета «История изобразительного искусства», на примере использования технологии «Образ и мысль» (С. 226-229).
Гемерьянова С.Н.  Мастер-класс по уральской росписи для учащихся подготовительных классов художественных школ (С. 200-207).
Плюснина У.В. Приемы работы с интерактивной доской в образовательном процессе Детской художественной школы по программе «Беседы об искусстве» (С. 174-176). 
Шандыбин А.С. Компьютерная графика в детской художественной школе (С. 190-194).  

НПК Творческое наследие Е. Ф. Светланова в социокультурном пространстве современного мира:  сборник материалов научно-практической конференции 15 апреля 2016. — Екатеринбург, 2016. 

Веселова Н.Е. Практические аспекты исследовательской работы ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова: педагог-наставник русских художников – Павел Чистяков (С. 55-64). 

 

 

Электронный научный журнал «ЧЕЛОВЕК В МИРЕ КУЛЬТУРЫ. Региональные культурологические исследования»: электронный научныйжурнал, № 2 (18). – Екатеринбург, 2016. URL: http://region-culture.ru/number_2_2016.html

1. Плюснина У.В. Проектная деятельность как условие развития творческого самовыражения обучающихся детских художественных школ.
2. Веселова Н.Е. Работа детской телевизионной студии юных художников «Палитра-ТВ» как одна из эффективных форм организации воспитательной работы в детской художественной школе. 

 

Чистяковские чтения: Опыт методической работы в рамках реализации  Программы развития ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова: Дайджест научных публикаций и публикаций в периодических изданиях учебно-методических и аналитических материалов педагогического коллектива Детской художественной школы № 1 имени П.П. Чистякова  за период 2010-2016 годов. /Сост. Веселова Н.Е., Рогозина Е.В./ [Электронный ресурс]

 

Веселова Н.Е. Методическая разработка: Работа детской телевизионной студии юных художников «Палитра-ТВ» как одна из эффективных форм организации воспитательной работы в детской художественной школе. – Екатеринбург: Детская художественная школа № 1 имени П.П. Чис-тякова, 2016. – 92 с.

 

 

 

Альбом-исследование посвящен уникальному памятнику истории и культуры Урала – дому доктора Сяно, его истории и современности (второе издание). 
Дом доктора Сяно. – Екатеринбург: Банк культурной информации, 2016. – 144 с.: ил. (сер. «Национальное достояние России») 
 

 

2014/2015 УЧЕБНЫЙ ГОД

Управление современной детской школой искусств: опыт, проблемы, перспективы: Сборник материалов VIII Всероссийской научно-практической конференции в области художественного образования детей «АРТ – ЕКАТЕРИНБУРГ» (с международным участием). Т.1 /Составители: Воинкова Т.Е., Перевышина Н.Ю./ ФГБОУ ВПО «Уральский государственный педагогический университет», Управление культуры администрации г. Екатеринбурга. – Екатеринбург, 2015. – 150 с.

1. Астафьева М.К. Возможности системы сетевой организации повышения квалификации в развитии профессиональных компетенций преподавателей
2. Кочкина В.А. Из опыта работы с молодыми преподавателями в МАОУК ОУ «ГИМНАЗИЯ «АРТ – ЭТЮД»
3. Кокотеева Е.И. Непрерывное саморазвитие преподавателя детской школы искусств как условие повышения качества образовательного процесса. Новые возможности и способы повышения квалификации педагога-художника
4. Степанов А.В. Профилизация первой ступени художественного образования
5. Веселова Н.Е. Международный образовательный проект «Школа для одаренных детей «Артпоколение: Россия – Германия» как одна из моделей организации просветительской и творческой деятельности в детской школе искусств

Реализация дополнительных общеразвивающих программ в детских школах искусств: Опыт работы с детьми дошкольного возраста: Сборник материалов VIII  Всероссийской научно-практической конференции в области художественного образования детей «АРТ – ЕКАТЕРИНБУРГ» (с международным участием). Т.2 /Составители: Воинкова Т.Е., Перевышина Н.Ю./ ФГБОУ ВПО «Уральский государственный педагогический университет», Управление культуры Администрации г. Екатеринбурга. – Екатеринбург, 2015. – 98 с.

1. Пенкина М.А. Авторская программа обучения основам изобразительного искусства «Сказочный мир»
2. Сесина О.Е. Возможности использования нетрадиционных материалов и техник рисования в творчестве детей групп раннего эстетического развития

 

Актуальные вопросы реализации дополнительных предпрофессиональных общеобразовательных программ в детских школах искусств: Сборник материалов VIII Всероссийской научно-практической конференции в области художественного образования детей «АРТ-ЕКАТЕРИНБУРГ» (с международным участием) Т.3 / Составители: Воинкова Т.Е., Перевышина Н.Ю./ ФГБОУ ВПО «Уральский государственный педагогический университет», Управление культуры Администрации г. Екатеринбурга. – Екатеринбург, 2015. – 164.

Колеватых Е.С. (МБОУК ДОД ДШИ№ 10 г. Екатеринбург) Развитие творческого потенциала учащихся на занятиях живописи. С 118 – 124.
Шестакова О.В. (МАОУК ДОД ДХШ № 2 имени Г.С. Мосина) Структура и содержание дополнительной предпрофессиональной общеобразовательной программы в области декоративно-прикладного искусства. С 124 – 140.
Калинина Т.В. Программа «Альбом с кляксами»: освоение ребенком языка изобразительного искусства как языка выразительного.
Бессараб Е.В. Развитие художественно-пластических навыков на уроках скульптуры
Евстратова И.Ю. Синтез современного искусства и компьютерных технологий Intel в рамках учебного предмета «Скульптура»
Торопова А.А. Цифровые технологии как средство развития творческих способностей учащихся (на примере учебного предмета «Компьютерная графика»)
Павлова И.А. Методы развития чувства цвета младших школьников на занятиях компьютерной графики.
Курысь Е.А. Учебный предмет «Беседы об искусстве»: тестовый метод контроля и система оценок в первом классе.
Вершинина М.И. Эстетическое и нравственное развитие детей в процессе обучения по дополнительной предпрофессиональной общеобразовательной программе «Живопись».
Бессараб Е.В. Модель выпускника детской художественной школы
Архипова Т.Д. Организация международного фестиваля художественного творчества детей в рамках пленэрного проекта «Артпоколение: Россия – Германия»

Публикации в научных изданиях и профессиональных журналах: Международный образовательный сетевой журнал для педагогов-художников «ART TEACHER».

50 лучших школ искусcтв России. Октябрь 2014 № 6

Научно-практическая конференция «АртЕкатеринбург». Октябрь 2014 № 6

Архипова Т.Д., ОРГАНИЗАЦИЯ МЕЖДУНАРОДНОГО ФЕСТИВАЛЯ ХУДОЖЕСТВЕННОГО ТВОРЧЕСТВА ДЕТЕЙ В РАМКАХ ПЛЕНЭРНОГО ПРОЕКТА «АРТПОКОЛЕНИЕ: РОССИЯ – ГЕРМАНИЯ» КАК ОДНА ИЗ ЭФФЕКТИВНЫХ ФОРМ КУЛЬТУРНО-ПРОСВЕТИТЕЛЬСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ДХШ № 1 ИМЕНИ П.П.ЧИСТЯКОВА. Декабрь 2014 № 8

Рогозина Е.В. Первая выставка преподавателей-художников Урала — в Екатеринбургской галерее современного искусства. Декабрь 2014 № 8

Материалы НПК «АртЕкатеринбург 2014»: Международный образовательный сетевой журнал для педагогов-художников «ART TEACHER»

Аникин В.К., (директор ДХШ г. Ирбит) «Актуальные вопросы качества образования в условиях реализации детскими школами искусств дополнительных предпрофессиональных и общеразвивающих программ». Ноябрь 2014 № 6

Манерова Е.Ю. (профессор кафедры «Искусство интерьера» ФГБОУ ВПО «УралГАХА», председатель секции декоративного искусства Свердловского регионального отделения «Союз художников России») Экспертная оценка работы VIII Открытой научно-практической конференции в области художественного образования детей «АртЕкатеринбург-2014» по направлению «Изобразительное искусство». Ноябрь 2014 № 6

Маркина В.Ю., ст. преподаватель Школы Архитектурного Развития (ШАР) (г. Москва) МЕЖДУНАРОДНАЯ ПРОЕКТНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ: от интерпретации к деятельности в довузовском образовании. Октбярь 2014 № 5

Вершинина М.И., преподаватель художественного отделения (МАОУК Общеобразовательное учреждение Гимназия «Арт-Этюд», г. Екатеринбург) Создание сюжетной композиции «Сказка для Алёнушки». Ноябрь 2014 № 6

Вершинина М.И., преподаватель художественного отделения (МАОУК Общеобразовательное учреждение Гимназия «Арт-Этюд», г. Екатеринбург) Проект «Зима в лесу» (создание коллективной композиции с использованием различных изобразительных техник). Ноябрь 2014 № 7

Колеватых Е.С. (МБОУК ДОД ДШИ№ 10 г. Екатеринбург) Роль мастер-классов в развитии творческого потенциала учащихся ДШИ в условиях ФГТ. Декабрь 2014 № 8

Степанов А.В. (РГППУ) Профилизация первой образовательной степени. Декабрь 2014 № 8

Бессараб Е.В., зам. директора по УВР (МБОУК ДОД «Детская художественная школа №3 имени А.И. Корзухина, г. Екатеринбург) «МОДЕЛЬ ВЫПУСКНИКА ДШИ В СООТВЕТСТВИИ С ФГТ: УЧЕБНЫЙ ПРЕДМЕТ ВАРИАТИВНОЙ ЧАСТИ УЧЕБНОГО ПЛАНА «СКУЛЬПТУРА» КАК НЕОБХОДИМАЯ ДИСЦИПЛИНА КАЧЕСТВЕННОЙ ПОДГОТОВКИ».  Декабрь 2014 № 8

Евстратова И.Ю., преподаватель изобразительных дисциплин МБОУК ДОД «Екатеринбургская детская школа искусств имени Н.А.Римского-Корсакова» Синтез современного искусства и компьютерных технологий Intel» в рамках учебного предмета «Скульптура». №10 (№1, 2015)

Вершинина М.И., преподаватель художественного отделения МАОУК Общеобразовательное учреждение Гимназия «Арт-Этюд», г. ЕкатеринбургСоздание условий для художественного образования, эстетического и нравственного развития. №10 (№1, 2015)

Музыкальное и художественное развитие личности в непрерывном образовательном пространстве [Текст] : материалы VI международной научно-практической интернет-конференции (25 ноября – 15 декабря 2014 г.,  Екатеринбург). – Екатеринбург, 2014.

Веселова Н.Е.Международный образовательный проект «Школа для одаренных детей «АртПоколение: Россия – Германия» как одна из моделей организации просветительской и творческой деятельности в детской школе искусств    печатная (С.16-19). 

 

2013/2014 УЧЕБНЫЙ ГОД

Международный образовательный сетевой журнал для педагогов-художников «ART TEACHER»

Е.В.Рогозина «Образовательная программа ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова «Традиции и современность». Реализация в свете федеральных государственных требований«. Июль 2014 
Веселова Н.Е. ​«Современные формы методической работы как результат деятельности Городского ресурсного центра «Изобразительное искусство». Июль 2014

Электронный научный журнал «ЧЕЛОВЕК В МИРЕ КУЛЬТУРЫ. Региональные культурологические исследования»: апрель 2014.

Веселова Н.Е. Инновационный опыт городского ресурсного центра «Изобразительное искусство»  в формировании виртуального пространства художественного  творчества детей Екатеринбурга. 
Руснак А.А. Виртуальный музей как формирование художественного пространства детского творчества города Екатеринбурга. 

 

 

Журнал «Художественная школа» №1 (58) 2014, ООО «Издательский дом «Художественная школа», Москва, апрель, 2014.

Веселова Н.Е., Гемерьянова С.Н.​ Мастер-класс «Роспись пасхального яйца в технике Уральской росписи»  

 

 

Журнал «Художественная школа» №6 (57) 2013, ООО «Издательский дом «Художественная школа», Москва, январь, 2014. 

Рогозина Е.В., Веселова Н.Е.​ VII Открытая научно-практическая конференция в области художественного образования детей «АртЕкатеринбург-2013» С. 41 — 43. 

Мир рукотворный. Отчет о поездке в Германию на фабрику компании C.KEUL в рамках проекта «Российская школа арт-мастрества».  С. 4 — 6. 

 

Журнал «Художественная школа» №5 (56) 2013, ООО «Издательский дом «Художественная школа», Москва, декабрь, 2013.

Архипова Т.Д., Веселова Н.Е. Саксонская весна. Первая смена международного образовательного проекта «Школа для одаренных детей «АртПоколение 2013: Россия — Германия».

I Всероссийский очный конкурс творческих проектов педагогов-художников. 

 

Другие публикации: 

Методические материалы Совещания директоров 19 декабря 2013 года (Рогозина Е.В., Веселова Н.Е., Жирова С.Ф.)

«Учебное пособие по фотошопу для учащихся ДХШ» (Кочебаева А.В.) УрГПУ, Екатеринбург, 2014

Град возвышенный, град вдохновеннный: каталог Всероссийского конкурса детского художественного творчества / МБОУК ДОД «Детская художественная школа № 1 имени П. П. Чистякова – Екатеринбург, 2013.

 

 

 

 

Педагогическое образование в России, № 5, 2014, / Научное издание ФГБОУ ВПО «Уральский государственный педагогический университет», Екатеринбург, 2014.​

Веселова Н.Е. Роль городского ресурсного центра по направлению «Изобразительное искусство» в процессе внедрения новых федеральных государственных требований (Статья ВАК) (С. 18-22)

 

 

Видео-материалы:

«Град возвышенный, град вдохновенный» Всероссийский конкурс детского художественного творчества. Церемония награждения, Екатеринбург, Музей изобразительного искусства, 2013

Видео-фильм о школе для участия во всероссийском конкурсе «50 лучших ДШИ России», 2014
 

2012/2013 УЧЕБНЫЙ ГОД

Журнал «Художественная школа» №6 (51) 2012 , ООО «Издательский дом «Художественная школа», Москва, декабрь, 2012

Рогозина Е.В, Веселова Н.Е. «Старая» и «новая» школа. Дополнительные предпрофессиональные общеобразовательные программы в области изобразительного искусства. 

 

 

Международный образовательный проект «Школа для одаренных детей «АртПоколение: Россия – Германия»:
каталог / Веселова Н.Е., Рогозина Е.В., Архипова Т.Д. / МБОУК ДОД «Детская художественная школа № 1 имени П.П.Чистякова – Екатеринбург, 2013.

 

 

 

Журнал «Художественная школа» №4 (49) 2012 , ООО «Издательский дом «Художественная школа», Москва, декабрь, 2012

«АртПоколение: Россия – Германия»: из опыта работы ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова». Веселова Н.Е. Журнал «Художественная школа» №4 (49) 2012.  Публикация в электронном журнале. 

 

 

Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: Материалы XIII международной научно-практической конференции 21-22 декабря 2012 г. в 2 т.: т.II / Науч.-инф.издат.центр «Институт стратегических исследований» — Москва : Изд-во «Спецкнига», 2012 

Содержательные аспекты системы художественного образования Екатеринбурга в условиях перехода  на дополнительные предпрофессиональные программы в области изобразительного искусства.

 

 

Духовно-нравственное просвещение и образование в России: проблемы и перспективы: Материалы региональных Екатерининских образовательных чтений Екатеринбург, 25 марта 2013 г., посвященных 290-летию города Екатеринбурга. 400-летию Земского Собора и воцарения династии Романовых, Екатеринбург, 25 марта 2013 г./ Урал.гос.пед.ун-т., Екатеринбургская епархия РПЦ, Лаборатория педагогики духовно-нравственного воспитания РАО, 2013.- 163 

Веселова Н.Е., Рогозина Е.В.​ Проектная деятельность как процесс формирования у ребенка эстетического отношения к действительности: на примере социокультурного проекта «Дом доктора И.А. Сяно: 100 лет – 100 легенд» печатная. 

 

Философия и наука: материалы ХII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Философия и наука», Екатеринбург, 23 апреля 2013г. / под ред. Л.А. Беляевой / Урал.гос.пед.ун-т. – Екатеринбург. 2013.

Веселова Н.Е. Реализация системного подхода в образовании на примере работы Городского ресурсного центра «Изобразительное искусство» в сфере дополнительного художественного образования (С. 50-55). 

 

 

Современные педагогические исследования за рубежом: сборник материалов IV научно-практической конференции, 13 мая 2013г. г. Екатеринбурга/ под ред. О.П. Казаковой/ФГБОУ ВПО «Урал.гос.пед.ун-т». – Екатеринбург, 2013, — вып.4.

Веселова Н.Е. Россия и Германия: начальное образование в сфере искусств (С. 30-38)

 

 

Публикации в профессиональных журналах:

Рогозина Е.В. «Формирование имиджа современной ДШИ: виртуальное представительство муниципального образовательного учреждения культуры». Методические материалы «О реализации долгосрочной целевой программы «Талантливые дети – талантливый город на 2012-2014 годы», Екатеринбург, август, 2012 — 

Профессиональные программы в школах искусств. Рогозина Е.В. — Научно-методический центр культуры и искусства Московской области

Видео-материалы:

«Волшебная линия-2013» Общегородской фестиваль набросков учащихся ДШИ города Екатеринбурга  —  видеофильм, 2013

Установочный видео-семинар С.Л. Кропотова в  рамках подготовки к Всероссийскому конкурсу  детского художественного творчества «Град возвышенный, град вдохновенный», 2013

Мастер-класс московского художника В. Наседкина «Екатеринбург из космоса» в преддверии подготовки к конкурса «Екатеринбург в квадрате»(ДХШ1) в рамках фестиваля «Интерьер возможностей-2013», 2013

 

2011/2012 УЧЕБНЫЙ ГОД

Альбом-исследование посвящен уникальному памятнику истории и культуры Урала – дому доктора Сяно, его истории и современности. 
Дом доктора Сяно. – Екатеринбург: Банк культурной информации, 2011. – 144 с.: ил. (сер. «национальное достояние России») 
 

 

 

Чистяковские чтения: Сборник материалов заседаний методического совета Детской художественной школы № 1 имени П.П. Чистякова / Составители: Рогозина Е.В., Веселова Н.Е., Ашихмина И.В., Марчук С.М., Кокотеева Е.И., Архипова Т.Д. / МБОУК ДОД «Детская художественная школа № 1 имени П.П. Чистякова — Екатеринбург, 2012. — 91с.

 

 

 

Журнал «Аккредитация в образовании», Республика Марий Эл, г.Йошкар-Ола, апрель, 2012

Ранняя профориентация в школе искусств. Рогозина Е.В. «Аккредитация в образовании»

Предпрофессиональные программы в школах искусств. Рогозина Е.В. «Аккредитация в образовании», Журнал    «Аккредитация в образовании», Республика Марий Эл, г.Йошкар-Ола, апрель, 2012

Журнал «Художественная школа» №2 (47) 2012 , ООО «Издательский дом «Художественная школа», Москва

Рогозина Е.В., Веселова Н.Е. Сайт художественной школы: из опыта работы ДХШ № 1 имени П.П. Чистякова города Екатеринбурга». 

 

 

Ведущий журнал для менеджеров в сфере культуры и искусства. Журнал, Издательский дом «МЦФЭР», Москва, март, 2012

«ПРОФИ»: программа ранней профессиональной ориентации в системе художественного образования г.Екатеринбурга. Рогозина Е.В. // Справочник руководителя учреждения культуры, вып №03, 2012. 

 

Cultmanager.ru — Портал информационной поддержки руководителей учреждений культуры, 2012. Вып 3​

Воинкова Т.Е. Трофимова Е.Е. Актуальные проблемы включения потенциала образовательных учреждений культуры в городскую социальную среду. 01.03.2012 

Воинкова Т.Е. Трофимова Е.Е. Ресурсный центр как инновационная модель развития детской школы искусств в социальной городской среде. 01.03.2012

Сборник статей «Социокультурные факторы инновационного развития региона: Всероссийская научно-практическая конференция 27-28 октября 2011 года». Екатеринбург:УрАГС, 2011.

Веселова Н.Е., Рогозина Е.В.​ Реализация инновационной политики Детской Художественной школы №1 имени П.П. Чистякова (на примере социокультурного проекта «Дом И.А. Сяно: 100 лет — 100 легенд») (С. 46-50).

 

2010/2011 УЧЕБНЫЙ ГОД

Культурное наследие и перспективы социокультурного развития России: культура повседневности: сборник тезисов к материалам  Всероссийской научно-практической конференции. – Екатеринбург, Уральский государственный технический университет – УПИ им.Б.Н.Ельцина, март, 2011. 

Веселова Н.Е., Рогозина Е.В.​ Социокультурный проект ДХШ №1 «Дом доктора Сяно: 100 лет – 100 легенд» (С. 167-173). 

 

 

2009/2010 УЧЕБНЫЙ ГОД

Культура современного мегаполиса: постиндустриализация городского пространства: сборник тезисов к материалам Научно-практической конференции. –  Екатеринбург, ЕАСИ, май, 2010. / ЕАСИ – Екатеринбург, 2010.

Веселова Н.Е., Рогозина Е.В.​ Проектная деятельность детской художественной школы №1 г.Екатеринбурга: на примере социокультурного проекта «Сокровища дома И.А. Сяно» (С. 258-263).

 

 

Просмотров: 2032

⟰ наверх страницы

Семен Чистяков — хоккеист, защитник, Авангард – 19 лет, статистика 2021, шайбы, результаты матчей, контракт, сколько зарабатывает, новости, фото и видео на Sports.ru

Георгий Дубровский	вратарь
Шимон Грубец	вратарь
Алексей Береглазов	защитник
Алексей Емелин	защитник
Алексей Соловьев	защитник
Вилле Покка	защитник
Дамир Шарипзянов	защитник
Кирилл Готовец	защитник
Максим Гончаров	защитник
Максим Чудинов	защитник
Оливер Каски	защитник
Семен Чистяков	защитник
Александр Дергачев	нападающий
Арсений Грицюк	нападающий
Владимир Брюквин	нападающий
Владимир Жарков	нападающий
Денис Зернов	нападающий
Дмитрий Шевченко	нападающий
Иван Телегин	нападающий
Илья Каблуков	нападающий
Корбан Найт	нападающий
Наиль Якупов	нападающий
Никита Комаров	нападающий
Павел Дедунов	нападающий
Сергей Толчинский	нападающий
Франсис Паре	нападающий
Ярослав Косов	нападающий

Отель Отдохни, Одинцово – цены гостиницы, отзывы, фото, номера, контакты

В какое время заезд и выезд в Отеле «Отель Отдохни»?

Заезд в Отель «Отель Отдохни» возможен после 14:00, а выезд необходимо осуществить до 12:00.

Сколько стоит проживание в Отеле «Отель Отдохни»?

Цены на проживание в Отеле «Отель Отдохни» будут зависеть от условий поиска: даты поездки, количество гостей, тарифы.

Чтобы увидеть цены, введите нужные даты.

Какие способы оплаты проживания предусмотрены в отеле?

Способы и сроки частичной или полной предоплаты зависят от условий выбранного тарифа. Отель «Отель Отдохни» принимает следующие варианты оплаты: Visa, Euro/Mastercard, No creditcards accepted, only cash, American Express.

Есть ли скидки на проживание в номерах «Отель Отдохни»?

Да, Отель «Отель Отдохни» предоставляет скидки и спецпредложения. Чтобы увидеть актуальные предложения, введите даты поездки.

Какой общий номерной фонд у Отеля «Отель Отдохни»?

В Отеле «Отель Отдохни» 7 номеров.

Какие категории номеров есть в Отеле «Отель Отдохни»?

Для бронирования доступны следующие категории номеров:
Двухместный (Двухместный номер Делюкс с 1 кроватью)
Двухместный (Стандартный двухместный номер с 1 кроватью)
Двухместный (Улучшенный двухместный номер с 1 кроватью)
Сьюит (Люкс с 1 спальней)

10 навыков, которые помогут добиться успеха в IT

Чтобы войти в мир IT-технологий, нужно обладать фундаментальными знаниями, владеть конкретной технологией, по которой планируете работать, а также уметь применять на практике вспомогательные технологии. Это базовые вещи. Но есть и другие, без которых добиться успеха в IT-профессии будет сложно. Чтобы ими овладеть, вузовского образования недостаточно. IT-специалисту многое предстоит изучить самостоятельно, а также познать в процессе работы. Но обо всем по порядку.

1. Знание и умение работать по какой-то конкретной технологии

Если не умеете программировать и применять какую-то технологию, путь в разработку вам закрыт. Это спрашивают на собеседованиях в первую очередь. Независимо от сферы, в которой работаете (frontend, backend, etc), hard skills в конкретной технологии необходимы и неоспоримы. 

Где получить и как развить?

В вузах, кружках, на курсах, в процессе работы или самостоятельного изучения, желательно по первоисточникам. 

Университет дает фундаментальные знания (линейная алгебра, булева алгебра, динамическое программирование, дискретная математика и другие), которые, безусловно, нужны в профессии. Знание конкретной технологии, основ языка и прочее, они также могут дать. Но для работы в компании их необходимо актуализировать: самостоятельно, на специализированных курсах, кружках, open-source проектах и непосредственно на практике при разработке IT-решений.

2. Умение непрерывно учиться

Этот навык востребован в любой сфере, IT – не исключение. Если раньше выходил какой-то стандарт языка, он мог существовать 10-15 лет. Обрастал технологиями, библиотеками, но сам не менялся. 

Сейчас в мире бэкенда по прошествии одного-двух лет (во фронтенде и вовсе через полгода) код, который считался каноничным, к таковым уже не относится. Его приходится изучать заново, анализировать и переписывать, даже если разработчик выбрал язык C++, который, казалось бы, не так быстро развивается. Сегодня и в этой технологии скорость изменений увеличилась и сравнялась с JavaScript-фреймворком.

Если вовремя не следить за обновлениями и, тем более, оперативно не внедрять их в работу, это в результате может сказаться на качестве программного решения и перспективе дальнейшего роста, как бы не печально это ни было 

Где получить и как развить?

Здесь можно говорить не только про самостоятельное изучение. В IT-сфере не стоит пренебрегать и курсами. Существуют технологии, в которых очень высокий порог входа. Самостоятельно изучить, понять все фишки не получится, просто потому что о них нигде не написано. Рассказать об этих ключевых особенностях может только сторонний человек, ментор, преподаватель, который знает о технологии в теории, и использует ее на практике. 

3. Soft skills для успешной работы в команде проекта

В начале новичку кажется, что от него требуется только решить задачу. Потом, что сделать это нужно правильно. Но позже оказывается, что в программировании важны еще и soft skills, особенно умение коммуницировать и взаимодействовать с коллегами, а также планирование, тайм-менеджмент и другие навыки для слаженной работы в команде. Это помогает достигать результатов по проекту и расти в IT-сфере. 

Программирование сегодня – это, по сути, работа с бизнес-процессами заказчика, а решение задачи – написание хорошего кода и прочее – идет уже на следующих этапах. Для отладки процессов иногда бывает достаточно административных методов.

Где получить и как развить?

Самостоятельно и на курсах – все очень индивидуально, каждый выбирает свое.

4. Умение обмениваться опытом и учить других

Чтобы стать настоящим ниндзя в какой-либо технологии, важно научиться обмениваться опытом, передавать кому-то свои знания. Можно даже просто рассказывать собеседнику о том, что вы делаете. Это дает не только определенный смысл вашим действиям, но и развитие.

Более того, такой навык – важная часть работы. Есть даже антипаттерн «незаменимый сотрудник». Такой специалист рискует застрять в конкретном проекте до тех пор, пока он актуален, с крайне малой возможностью даже немного передохнуть. Если человек уходит в отпуск или из проекта, работа не должна останавливаться. В его отсутствие все продолжает функционировать, как часы, и все знают, как выполнять задачи. 

Умение передавать опыт – очень важный навык, который однозначно поможет специалисту вырасти. 

Где получить и как развить?

В процессе практической и преподавательской деятельности.

5. Владение английским языком

Не всем IT-специалистам нужно владеть разговорным английским, но для разработчика уровень свободного чтения и написания, знание грамматики языка и прочих моментов – must have.

Чтобы быть в курсе последних новинок, нужно читать в первоисточниках, в блогах, на форумах, в новостях, и все это, безусловно, будет на английском. Поэтому с определенного этапа и должности в IT-проектах, в международных однозначно, владение языком становится очень важным. 

В IT-среде есть даже такая шутка: «Если в программировании вышла какая-то книга, это означает, что технология устарела. А если она вышла на русском – технология очень давно устарела». 

Где получить и как развить?

Только на курсах и в процессе общения с носителями языка.

6. Умение находить и понимать основной принцип конкретной технологии

Отсутствие этой способности особенно заметно у новичков, которые нашли какой-то код, решающий поставленную задачу, но не осознали его сути. 

Чтобы познакомиться с новой технологией и понять, как она работает, нужно выявить ее основной принцип, понять, чем руководствовались создатели. Важно смотреть на технологию и видеть задачи, вокруг которых она построена. Сейчас это особенно актуально. Технологий очень много, и применяются они иногда совсем не к месту. 

Где получить и как развить?

В общении с членами профессионального сообщества, на конференциях и митапах, а также на специализированных курсах.

7. Практика чтения чужого кода

Это утомительная, но очень необходимая практика. Читать чужой код нужно много. Это помогает разобраться в стилях и потом работать в больших проектах.

Где получить и как развить?

Брать его можно или в рабочих проектах, или в open-source, или в преподавательской деятельности, проверяя задания студентов. У старших разработчиков обычно с этим проблем не возникает. Получить такую практику они могут в процессе code review, относясь к нему как к коду, у которого можно поучиться, а не просто вычитать и исправить. 

8. Внутренняя готовность принять новое, и внедрить его в работу

Программирование – очень быстро развивающийся мир, особенно в области фронтенда. Если боитесь нового, рискуете остаться за бортом. 

Иногда наступает такой момент, когда вроде бы применяете новые технологии, но внутренне не принимаете их: они для вас кажутся чужеродными, хипстерскими и не подходящими. Но пройдет время, и они станут зрелыми. А если вы их отвергали до этого момента, считайте и не программировали на них. 

Необязательно cразу писать на них. Можно посмотреть, изучить основные принципы, преимущества и недостатки, а уже потом пробовать «подружиться» с этими новыми технологиями. 

Где получить и как развить?

Экспериментировать в обычной жизни, чтобы убрать страх и неприятие, постепенно переводя эту практику и на работу.

9. Владение вспомогательными технологиями

Речь обо всем, что не касается языка программирования напрямую: средства командной работы (таск-трекеры и т. д.), системы контроля версий (Git и т. п.), базы знаний (confluence и пр.), знание горячих клавиш (хоткеев) вашей среды разработки, слепая печать на клавиатуре и многое другое. Все эти вспомогательные технологии просто необходимы.

Где получить и как развить?

Протестировать вспомогательные технологии можно самостоятельно и на курсах, но по-настоящему освоить получится только в рамках проектной работы. А вот знание хоткеев и навык слепого метода печати зависит от вас.

10. Навык работать хорошо 

Если поставлена какая-то задача, ее нужно сделать хорошо и в срок. При этом еще и получать простое удовольствие от правильно выполненной задачи. Тогда и работа будет складываться.

Где получить и как развить?

Этот навык отрабатывается самостоятельно, в повседневной жизни и в практической деятельности.

---

Сегодня IT-компаниям приходится конкурировать за кадры не только между собой, но и с целым рядом отраслей, где бизнес активно комплектует команды разработчиков. Поэтому я уверен, что хороший IT-специалист, обладающий вышеперечисленными навыками, сможет рассчитывать на высокий уровень оплаты труда и всегда найдет достойное применение в профессии.

Читайте также:

Предварительный проект 100 лучших аффилированных перспектив | HFBoards

Сезон завершился, и многие ключевые игроки вышли из игры. В связи с приближением драфта 2021 года я подумал, что было бы интересно составить итоговый список того, как обстоят дела у потенциальных клиентов прямо сейчас. Я решил убить любого игрока, сыгравшего 35 игр НХЛ или больше. Вратари находятся в отдельном списке внизу.

Бонусный вопрос: где вы видите новых детей в блоке (Пауэр, Хьюз, Бенирс, Кларк, Эдвиндссон и т. Д.), Которые вписываются в ваш список?

1.Мориц Сейдер
2. Тревор Зеграс
3. Куинтон Байфилд
4. Боуэн Байрам
5. Джейми Драйдейл
6. Лукас Раймонд
7. Джейк Сандерсон
8. Сет Джарвис
9. Мэтью Болди
10. Алекс Ньюхук
11. Антон Ланделл
12. Нильс Лункквист
13. Коул Кауфилд
14. Марко Росси
15. Филип Томасино
16. Пейтон Кребс
17. Алекс Туркотт
18. Егор Чинахов
19. Коул Перфетти
20. Эван Бушар
21. Коннор МакМайкл
22. Василий Подколзин
23.Томас Харли
24. Дилан Холлоуэй
25. Виталий Кравцов
26. Александр Хольц
27. Родион Амиров
28. Виктор Содерстрем
29. Вилле Хейнола
30. Ник Робертсон
31. Брейден Шнайдер
32. Артур Калиев
33. Калиев
. Григорий Денисенко
34. Джонатан Берггрен
35. Доусон Мерсер
36. Томас Бордело
37. Джек Куинн
38. Шейн Пинто
39. Джо Велено
40. Лукас Райхель
41. Филлип Броберг
42. Кайден Гухле. Петерка
44.Кэм Йорк
45. Зак Джонс
46. Тимоти Лильегрен
47. Барретт Хейтон
48. Джейкоб Бернар-Докер
49. Хендрикс Лапьер
50. Ян Дженик
51. Райан Сузуки
52. Коннор Зари
53. Якоб Пеллетье
54. Тайсон Ферстер
55. Джастин Бэррон
56. Джейкоб Перро
57. Шакир Мухамадуллин
58. Николас Боден
59. Маврик Бурк
60. Лиам Фоуди
61. Морган Фрост
62. Тай Делландреа
64. Дэвид Фарранс
65.Пьер-Оливье Жозеф
66. Самуэль Пулен
67. Брендан Бриссон
68. Марат Хуснутдинов
69. Матиас Макчелли
70. Кален Аддисон
71. Джейк Соседы
72. Лукас Кормье
73. Оззи
74. Ратт
Джонсон 5 75. Александр Хованов
76. Уильям Валлиндер
77. Кевин Баль
78. Кристиан Весалайнен
79. Мейсон Лохрей
80. Брок Фабер
81. Бобби Бринк
82. Иван Чехович
83. Мэтью Робертсон
84. Топи Ни 85.Райан Маклеод
86. Маттиас Самуэльссон
87. Семен Чистяков
88. Ридли Грейг
89. Александр Алексеев
90. Расмус Купари
91. Джек Рэтбоун
92. Уэйд Эллисон
93. Акил Томас
94. Дилан. Райан О’Рурк
96. Шон Фаррелл
97. Джон Бичер
98. Джони Джурмо
99. Егор Замула
100. Джек Дуган

ГОЛИ
1. Ярослав Аскаров
2. Спенсер Найт
3. Илья Сорокин
4. Джереми Суэйман
5. Алекс Неделькович
6.Джейк Эттингер
7. Лукас Досталь
8. Майкл ДиПьетро
9. Кайден Примо
10. Укко-Пекка Луукконен
11. Каапо Кахконен
12. Кит Петруцелли
13. Логан Томпсон
14. Хьюго Алнефельт
15. Хьюго Алнефельт
16. Дрю Коммессо
17. Юстус Аннунен
18. Дастин Вольф
19. Джоэл Хофер
20. Джоэл Бломквист

Премьер-Лига — Обзор матча ФК Краснодар — Зенит Санкт-Петербург 17 апреля 2021 г.

IJERPH | Бесплатный полнотекстовый | Использование заквасок в пищевых продуктах животного происхождения для повышения их безопасности

3.1. Повышение пищевой безопасности сыра за счет использования заквасок

LAB — основные заквасочные культуры, используемые в молочной промышленности для производства сыра и йогурта. Большинство из них объединены в роды Lactococcus, Lactobacillus, Leuconostoc и Pediococcus. Наряду с LAB также иногда используются виды других родов, такие как Propionibacterium и Bifidobacterium.

Как обсуждалось ранее, использование заквасок позволяет производителям контролировать и оптимизировать процессы ферментации, чтобы придать конечному продукту определенные характеристики.Таким образом, заквасочные культуры связаны с характеристиками вкуса и аромата, протеолитической и липолитической активностью, а также с подавлением патогенных микроорганизмов. В этом разделе мы обсудим использование заквасок для повышения безопасности сыра и йогурта.

При производстве сыра молочнокислые бактерии играют разные роли в процессе производства сыра. Некоторые виды больше участвуют в ферментации, в то время как другие в основном участвуют в созревании. Что касается безопасности пищевых продуктов, важность LAB связана с антимикробным действием против бактерий пищевого происхождения и бактерий порчи в процессе производства органических кислот, конкурентным эффектом и производством антимикробных веществ [25].Что касается патогенов пищевого происхождения, то наиболее частыми вспышками сыров являются энтеропатогенные E. coli, особенно 0157: H7, Salmonella spp., S. aureus и L. monocytogenes [1]. Этот последний микроорганизм представляет собой наиболее опасный патоген, поскольку он может выжить в широком диапазоне условий во время производства, созревания и хранения (даже при хранении в холодильнике). Использование заквасок для борьбы с L. monocytogenes в сыре широко описано в литературе (таблица 3), в основном на основании бактериоциногенных свойств заквасок.Таким образом, использование бактериоциногенных заквасок сакацина, низина, педиоцина или энтероцина представляет собой наиболее важный инструмент для борьбы с L. monocytogenes в сыре [121, 122]. Однако контроль поверхностного загрязнения L. monocytogenes LAB во время созревания или хранения следует тщательно оценивать, поскольку чувствительность Listeria spp. к антимикробной активности LAB зависит от штамма [123]. О чувствительности этого штамма сообщали другие авторы [122], в которых добавление закваски Lactococcus lactis в свежий сыр показало умеренное снижение L.monocytogenes. Авторы ссылки [124] сообщили, что опрыскивание поверхностей E. faecium в сыре Munster не снижает уровни L. monocytogenes, но действует как бактериостатическое средство. Можно сделать вывод, что заквасочные культуры играют важную роль в контроле L. monocytogenes, но антимикробные свойства следует предварительно оценить in vitro (как описано выше для мясных продуктов), поскольку чувствительность L. monocytogenes зависит от штамма. Об этом сообщается в ссылке [125], в которой почти треть из восьмисот штаммов LAB проявляет антилистериальную активность.Кроме того, необходимо гарантировать соблюдение гигиены, поскольку этот патоген и его вспышки все еще выявляются [126,127]. Чтобы повысить безопасность сыра, были изучены комбинации заквасок и других противомикробных препаратов. Таким образом, усиливая антилистический эффект закваски Lc. lactis с молочной кислотой и лактатом натрия [128] или с ацетатом натрия или лактатом натрия [122]. Добавление винной, фумаровой, молочной или яблочной кислоты улучшает ингибирование L. monocytogenes [129], но различия между органическими кислотами можно объяснить различиями в синергетическом эффекте с молочной или уксусной кислотой, естественным образом вырабатываемым LAB во время созревания сыра.Комбинация эфирных масел и заквасок во время производства сыра должна быть оценена, поскольку выживаемость закваски может быть поставлена ​​под угрозу из-за дальнейшего воздействия на сенсорные характеристики и характеристики безопасности [130,131]. aureus — опасный патоген в сыроварении. Важность борьбы с ним связана с производительностью токсинов, которые, будучи однажды образованными в пище, чрезвычайно трудно устранить. Эти токсины ответственны за большинство стафилококковых пищевых отравлений, связанных с употреблением зараженной пищи.Таким образом, контроль контаминации S. aureus имеет большое значение, особенно в отношении сыров, приготовленных из сырого молока, поскольку распространенность S. aureus в молоке высока [132]. Действительно, микробиологические критерии для S. aureus в сыре установлены законом [133]. Исследования по контролю S. aureus путем добавления заквасок меньше, чем наблюдаемые для L. monocytogenes (Таблица 3). Уменьшение S. aureus было достигнуто только у продуцента бактериоцина Lc. lactis [134]. Однако другие сообщения предполагают, что присутствие S.aureus в сыром молоке подавляется на разных стадиях созревания [135]. Было замечено, что S. aureus выживает в созревшем 60-дневном белом сыре, приготовленном с коммерческой закваской, хотя комбинация с пробиотиком [136] L. rhamnosus и Lactobacillus casei Shirota проявляет ингибирующий эффект до 5 Log КОЕ / г, что, вероятно, связано с повышенное действие бактериоцинов, возникающее в период созревания. Напротив, использование закваски L. rhamnosus не оказало ингибирующего действия против S.aureus в бразильском свежем сыре минас [137]. Сообщалось также о выживании S. aureus в Jben, свежем марокканском сыре [138], но добавление закваски-продуцента низина Lactococcus lactis subsp. lactis UL730 повысил безопасность свежего сыра за счет устранения S. aureus через 4 дня. Комбинация Lc. lactis subsp. cremoris и эфирное масло орегано (ЭО) для ингибирования L. monocytogenes и S. aureus было изучено [131], однако его эффективность может быть снижена из-за ингибирующего действия ЭО душицы против добавленной заквасочной культуры.Подобный ингибирующий эффект ЭО наблюдался в комбинации ЭО тимуса и Lc закваски. lactis subsp. lactis и Lc. lactis subsp. cremoris против S. aureus [130]. Комбинация Mentha longifolia L. EO в сочетании со стартером Lb. casei в концентрациях более 50 ppm проявляет синергетический эффект против роста S. aureus [139]. В дополнение к отрицательному эффекту ЭО на стартовые LAB, как описано выше, необходим сенсорный анализ сыра, поскольку ингибирующие концентрации ЭО могут быть несовместимы с потребностями потребителей.Применение обработки под высоким давлением (HPT) при более низком давлении в сочетании с LAB, продуцирующим бактериоцин [140], повышает безопасность сырого сыра против S. aureus. Поскольку HPT нарушает структуру S. aureus, в том числе его клеточную мембрану, это может объяснить усиление действия бактериоцинов, продуцируемых стартовой LAB. При переработке сыра Salmonella spp. уменьшается по мере созревания и хранения [141, 142]. Такие факторы, как концентрация соли, температура хранения и pH, являются основными препятствиями, мешающими его росту.Однако Salmonella spp. может дожить до готового продукта [143,144]. Таким образом, было высказано предположение, что уменьшение S. typhymurium во время созревания в сыре Montasio связано с падением pH после отрицательного антагонистического действия закваски Lb. plantarum точечным методом [145]. Выживание Salmonella spp. в сыре чеддер с низким содержанием соли, приготовленном из коммерческой закваски Lactococcus lactis, Lc. lactis subsp. cremoris и Lb. helveticus был обнаружен до 90 дней при хранении при 4 или 10 ° C и до 30 дней при 21 ° C.Добавление заквасок в сырье улучшило снижение уровня Salmonella spp. [146,147], вероятно, связано с усилением эффекта pH за счет продукции молочной кислоты [148]. Однако выживаемость этого патогена указывает на то, что антимикробный эффект заквасок, используемых в производстве сыра, должен быть предварительно подтвержден вместе с высоким гигиеническим качеством ингредиентов и температурными условиями хранения. В литературе сообщалось о присутствии E. coli в сыре. Во время сыроделия Э.coli увеличилась в первые часы созревания [157, 158]. Таким образом, использование заквасок для подавления роста E. coli было исследовано как средство биоконсервирования [157]. Добавление Lc, продуцирующего низин и педиоцин. lactis CL2 подавлял E. coli через 15 и 30 дней созревания. Однако добавление небактериоциногенного Lc. lactis ESI 153 [121] продемонстрировал неожиданно лучший ингибирующий эффект, чем продуцент педиоцина P. acidilactici. Сообщалось также, что ингибирующий эффект заквасок (Hafnia alvei, Lb.plantarum и Lc. Lactis) против E. coli может зависеть от начальной нагрузки LAB сырого молока [159]. Это предполагает, что скорость подкисления, осуществляемая естественной микробиотой LAB вместе с заквасочными культурами, связана с ингибирующим действием E. coli. Однако было высказано предположение, что выживаемость E. coli во время созревания может быть связана с исходной микробной нагрузкой сырого молока [160]. Синергетический эффект эфирного масла и заквасок для борьбы с E. coli также был изучен [161], в которых комбинация EO Zataria multiflora и Lb.acidophilus снижает скорость роста кишечной палочки. Напротив, полное ингибирование роста E. coli было достигнуто комбинацией Lb. acidophilus LA-5 с орегано и ЭО розмарина [162]. Комбинация бактериоциногенных заквасок и высокого гидростатического давления может снизить количество E. coli с более низкой интенсивностью давления в созревшем сыре [121]. Другие авторы показали, что добавление Lb. reuteri или глицерин при производстве полутвердых сыров не подавляют рост E. coli O157: H7 до 30 дней созревания.Однако комбинация Lb. reuteri и глицерин полностью уничтожают E. coli через 24 часа [163].

3.2. Повышение пищевой безопасности йогурта за счет использования заквасок

Йогурт представляет собой пищевой продукт, полученный путем молочнокислого брожения молока, предварительно подвергнутого тепловой обработке, по крайней мере, пастеризации, под действием некоторых микроорганизмов, таких как Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus и Streptococcus thermophilus. Кроме того, во время или после культивирования йогурта в качестве пробиотиков иногда добавляют другие лактобациллы и бифидобактерии [164].Йогурт считается безопасным продуктом питания, поскольку его производство включает в себя два основных этапа, которые затрудняют выживание патогенов пищевого происхождения, таких как нагретое молоко и низкий уровень pH в результате ферментации. Насколько известно авторам, информация о недавних вспышках бактерий в йогурте отсутствует, хотя более ранние научные исследования сообщали о наличии патогенов пищевого происхождения, таких как L. monocytogenes, E. coli или Yersinia enterocolitica [165, 166], связанных с перекрестным заражением. вопросы.

Поскольку производство йогурта осуществляется путем добавления Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus и Streptococcus thermophilus, имеется мало исследований о роли других заквасок, добавленных для повышения их безопасности.

Добавление бактериоциногенного Streptococcus thermophilus в качестве закваски показало ингибирующий эффект против L. monocytogenes во время ферментации [167]. Однако тот же самый заквасочный препарат наблюдал слабый ингибирующий эффект против S. aureus. Графы Л.monocytogenes и E. coli увеличивались во время ферментации, но уменьшались во время хранения, под влиянием температуры хранения, с более высоким снижением при 10, чем при 4 ° C [168]. Кроме того, ферментация в течение двух последовательных периодов (43 ° C в течение 3 часов и 30 ° C в течение 21 часа) показала лучший ингибирующий эффект против E. coli O157: H7, L. monocytogenes 4b и Y. enterocolitica O3 [165]. Более высокие результаты ингибирования E. coli наблюдались также при 17 и 22 ° C, чем при 4 и 8 ° C во время хранения йогурта, что позволяет предположить, что E.coli обладают большей способностью адаптироваться к изменению pH, чем температуры охлаждения [169]. Что касается Salmonella spp., Было замечено, что S. enteritidis и S. typhimurium выживают на протяжении всего процесса ферментации [170]. Кроме того, S. enteritidis может выжить до 12 дней при 4 ° C и до 60 часов при 25 ° C [170]. В целом, описанные выше грамотрицательные бактерии обладают различной способностью к выживанию в процессе ферментации и хранения йогурта [171]. Таким образом, загрязнение после ферментации может представлять риск пищевого отравления.Это выживание в кислых условиях может быть связано с развитием кислотных, кодируемых генами механизмов выживания [172]. Это указывает на то, что безопасность йогурта не может быть основана на антимикробном эффекте добавленных заквасок. Поскольку один из противомикробных эффектов заквасок основан на конкурентном эффекте, механизмы выживания энтеробактерий в кислой среде могут перекрывать способность роста заквасок. Кроме того, тот факт, что не все заквасочные культуры обладают бактериоциногенной способностью, может означать предыдущее тестирование, как уже обсуждалось в тексте.Как следствие, необходимо обеспечить хорошее микробиологическое качество молока, надлежащую термическую обработку молока, а также надлежащие гигиенические методы производства и правильный выбор заквасочных культур [173].

границ | Будущие биомаркеры инфекции и воспаления у детей с лихорадкой

Введение

Лихорадка — распространенный симптом у детей и взрослых, страдающих от самых разных состояний. Лихорадка у детей означает системное воспаление, как правило, в ответ на бактериальную, вирусную, а иногда и паразитарную инфекцию или, реже, неинфекционной этиологии (1).

У взрослых необходимо учитывать дополнительные причины лихорадки, в частности злокачественные новообразования (2). Чтобы различать широкий спектр инфекционных и неинфекционных лихорадочных заболеваний, врачи должны полагаться на многолетний опыт, навыки проведения собеседований и тщательное физическое обследование, а также на правильные диагностические инструменты, такие как микробиологические тесты и визуализацию (3). Во многих случаях точный триггер лихорадочного состояния не обнаруживается сразу при первой консультации или госпитализации (4), и начинают лечение антибиотиками, иногда в сочетании с противовирусными препаратами (5).Для оптимального лечения заболевания важна быстрая диагностика, а ранние диагностические биомаркеры, которые могут надежно указать причину лихорадки в течение нескольких часов с помощью экспресс-тестов, все еще отсутствуют.

Как уже упоминалось, антибиотики часто назначают, пока врач не уверен, присутствует ли бактериальная или вирусная инфекция. Это особенно верно для детей с низкой способностью к самовыражению, у которых болезнь может прогрессировать быстрее, чем у взрослых. За такое широкое использование противомикробных препаратов приходится расплачиваться за повышение устойчивости к противомикробным препаратам во всем мире (5–8).Первой важной целью использования биомаркеров в диагностике является различение бактериальных и вирусных инфекций у пациентов с лихорадкой, что ограничивает использование антибиотиков. Помимо бактериальных и вирусных инфекций, паразитарные инфекции вызывают огромное бремя болезней как в тропиках, так и в субтропиках. Малярия не включена сюда из-за наличия множества доступных тестов для быстрой диагностики этой инфекции (9), несмотря на то, что это единственное паразитарное заражение, которое действительно вызывает лихорадку в острой стадии инфекции (10)

Помимо различия между бактериальным и вирусным заболеванием , лихорадка может быть частью ранних проявлений многих аутовоспалительных или аутоиммунных заболеваний.Они встречаются редко, их сложнее диагностировать, и их часто принимают за инфекционное заболевание. В наиболее тяжелых случаях инфекции мы наблюдаем, что почти все пациенты с сепсисом также страдают системным воспалением. Однако не все пациенты с системным воспалительным синдромом страдают сепсисом или системным вирусным заболеванием. Аутовоспалительные заболевания характеризуются длительными или повторяющимися приступами лихорадки с преобладающим нарушением регуляции врожденной иммунной системы и отсутствием продукции аутоантител (11), тогда как аутоиммунные заболевания в основном обусловлены адаптивным иммунитетом с участием дисрегулируемых Т- и В-клеточных ответов. (12).В таких условиях лихорадка является признаком болезни и может быть легко ошибочно принята за инфекцию или даже вызвана ею (13, 14). Правильное лечение зависит от заболевания, но включает в себя иммунодепрессанты или биологическую терапию, нацеленную на конкретные клеточные механизмы, иммунные клетки или цитокины иммунной системы (15). Следовательно, вторая важная цель биомаркеров — различать инфекционное и неинфекционное заболевание.

Как описано, трудно различить инфекцию, воспаление и аутоиммунитет.Биомаркеры в сочетании с имеющимися у пациента симптомами могут помочь врачам выбрать правильный диагноз и лечение. Кроме того, определенные биомаркеры также могут позволить обойти трудоемкие микробиологические тесты и избежать инвазивных диагностических процедур (таких как бронхоальвеолярный лаваж, биопсия или хирургические процедуры), одновременно начав эффективную терапию неинфекционного воспалительного или аутоиммунного заболевания более быстро после его начала ( 16).

CRP и PCT как текущие биомаркеры в клинике

При инфекции, в частности бактериальной инфекции, провоспалительные цитокины, такие как IL-1 и IL-6, высвобождаются в кровоток в ответ на патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) (17).Кроме того, во время воспаления и повреждения ткани связанные с повреждениями молекулярные структуры (DAMP) могут высвобождаться из поврежденных тканевых клеток, активируя иммунные клетки с помощью передачи сигналов Toll-Like Receptor (TLR) для генерации и высвобождения IL-1 и IL-6. Оба эти цитокина вызывают лихорадку, связываясь соответственно с рецептором IL-1 (18) и рецептором IL-6 (19) на эндотелиальных клетках головного мозга, особенно в гипоталамусе. ИЛ-1 индуцирует повсеместный синтез ИЛ-6 во многих клетках, включая гепатоциты и макрофаги в печени (т.е. Клетки Купфера), что, в свою очередь, стимулирует выработку CRP в печени как часть острой фазы ответа (рис. 1). CRP регулирует важные воспалительные процессы, такие как активация системы комплемента, стимуляция апоптоза, индукция высвобождения провоспалительных цитокинов (20). В случае необычных первичных генетических дефектов в этих сигнальных каскадах или путем блокирования передачи сигналов IL-1 или IL-6, лихорадка в значительной степени предотвращается и не выделяется CRP (21, 22).

Рисунок 1 Упрощенная схема индукции лихорадки и высвобождения белков острой фазы ответа.При бактериальной инфекции патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) высвобождаются в кровоток, которые могут распознаваться различными клетками, включая макрофаги и дендритные клетки (DC). В то же время может возникать воспаление либо в результате инфекции, либо в результате повреждения ткани из-за НЕТоза, что приводит к высвобождению молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP). В ответ на распознавание DAMP и PAMP несколькими семействами рецепторов рецепторов распознавания образов (PPR), в конечном итоге участвующих в производстве провоспалительных цитокинов, включая IL-1 и IL-6.Эти цитокины высвобождаются и могут связываться со специализированными участками эндотелия головного мозга, которые в ответ вырабатывают простагландин E2 (PGE2) в качестве одного из основных медиаторов, вызывающих лихорадку (17). Помимо лихорадки, ИЛ-1 и ИЛ-6 также индуцируют выработку С-реактивного белка (СРБ) в печени и выработку прокальцитонина (ПКТ) различными иммунными клетками (макрофагами, моноцитами) и тканями (печень, селезенка, легкие), которые являются наиболее распространенными биомаркерами, которые в настоящее время измеряются в клинических условиях лихорадки как часть ответа острой фазы.Эта фигура сделана с использованием Sevier Medical Art.

IL-1 и IL-6 были изучены как биомаркеры бактериальной инфекции, но не показали достаточной специфичности и чувствительности как у детей (16, 23), так и у взрослых (24), скорее всего, из-за чрезвычайно короткого периода полувыведения оба цитокина (25). Напротив, CRP более стабилен с периодом полураспада 18-20 часов и стал наиболее часто используемым биомаркером бактериальной инфекции и воспаления и в настоящее время регулярно измеряется в клинике как для детей, так и для взрослых.Наряду с СРБ в качестве биомаркера бактериальных инфекций и воспалений часто используется прокальцитонин (ПКТ). В нормальных условиях ПКТ продуцируется нейроэндокринными С-клетками щитовидной железы в качестве предшественника кальцитонина из 116 аминокислот. Во время бактериальной инфекции уровень ПКТ повышается и, следовательно, экспрессируется во всех клетках организма (26), но в основном гепатоцитами (27), что приводит к выбросу повышенного количества ПКТ в кровоток (26). После заражения уровень ПКТ быстро повышается, достигая пика между 12-24 часами.Это раньше, чем CRP, пик которого достигается через 2-3 дня (20). С периодом полураспада 24-30 часов ПКТ может стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов, усиливая воспалительные реакции (28). ПКТ является лучшим отличительным признаком вирусных и бактериальных инфекций по сравнению с СРБ (29). Это связано с тем, что многие воспалительные цитокины, включая ИЛ-1 и ИЛ-6, способствуют активации ПКТ. Исключением является гамма-интерферон (IFN-γ), который снижает экспрессию ПКТ, что приводит к более низким концентрациям ПКТ, обнаруживаемым при вирусных инфекциях (30).Кроме того, было высказано предположение, что ПКТ особенно полезен при обнаружении грамотрицательных инфекций с лучшей дискриминацией по сравнению с CRP (31, 32). Грамотрицательные и грамположительные бактерии активируют в основном TLR-4 или TLR-2 соответственно (33), что приводит к активации различных сигнальных путей и различных профилей цитокинов (34).

Помимо CRP, PCT обычно измеряется в некоторых, но не во всех клиниках. В то время как СРБ широко используется в качестве диагностических биомаркеров бактериальных инфекций, ПКТ преимущественно применяется в качестве диагностического биомаркера при неонатальном сепсисе (35).В обстоятельствах, когда вирусная инфекция менее вероятна, как CRP, так и PCT являются хорошими индикаторами необходимости лечения антибиотиками, например, у новорожденных с лихорадкой и очень маленьких детей, когда заболевание часто вызывается Streptococcus agalactiae или Escherichia coli , послеродовая инфекция ( 36). Однако отсутствие стандартизированных алгоритмов использования ПКТ — в том числе и в области неонатологии — затрудняет интерпретацию (37, 38). Кроме того, при некоторых вирусных инфекциях может повышаться уровень СРБ и ПКТ, что наблюдается при энтеровирусных или респираторно-синцитиальных вирусных инфекциях, а также при тяжелых инфекциях SARS-CoV-2 с сопутствующим воспалением (39–42).Независимо от возраста, концентрации как СРБ, так и ПКТ повышаются в ответ как на бактериальную инфекцию, так и на неинфекционное воспаление (43–45). Хотя эти два биомаркера потенциально полезны для мониторинга заболеваний (46–48), они могут быть чувствительными, но не специфичными для раннего правильного определения типа инфекции или воспаления у пациента с лихорадкой.

Новые потенциальные биомаркеры инфекции

В нескольких исследованиях была предпринята попытка идентифицировать другие биомаркеры, которые более подходят для определения бактериальной или вирусной инфекции, что было тщательно изучено для исследований до 2015 года (49).Здесь мы обсуждаем наиболее перспективных кандидатов, включая последние данные. Сводка этих данных, включая детали исследования, представлена ​​в дополнительной таблице 1.

Одним из этих маркеров является растворимый CD14, также известный как пресепсин. CD14 представляет собой рецептор на моноцитах и ​​макрофагах, который распознает различные поверхностные структуры грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая липотейхоевую кислоту и протеогликаны или липополисахариды соответственно. После связывания бактериальных антигенов CD14 расщепляется и высвобождается в виде пресепсина (50).В качестве биомаркера пресепсин имеет более высокую чувствительность, но более низкую специфичность, чем ПКТ или СРБ при диагностике сепсиса у детей (51). У взрослых ПКТ и пресепсин имеют одинаковую диагностическую точность (52). В другом исследовании было показано, что один пресепсин обладает высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики неонатального сепсиса, которые не меняются в сочетании с CRP и / или PCT (53). Независимо от возраста белок поджелудочной железы (PSP), который секретируется поджелудочной железой в ответ на стресс во время системной инфекции, был изучен как у младенцев, так и у взрослых для прогнозирования сепсиса (54) и был разработан в качестве теста на месте оказания медицинской помощи. Abionic.Однако необходима надлежащая валидация, поскольку уровни PSP повышены и при различных других заболеваниях (55–57).

При вирусной инфекции клетки начинают продуцировать интерфероны (IFN) для подавления репликации вируса в качестве своего первого противовирусного ответа (58). Хотя белковые анализы были разработаны для измерения уровней интерферона при чрезвычайно низких (т. Е. Аттомолярных) концентрациях (59), эти тесты являются экспериментальными, и рутинное обнаружение остается сложной задачей. Следовательно, также исследуются суррогатные белки, индуцированные интерфероном.Экспрессия двух генов устойчивости к миксовирусу у людей строго контролируется IFN, действующими как цитоплазматическая ГТФаза, обладающая активностью против широкого спектра вирусов. У людей MX1 и MX2 (также известные как MxA и MxB соответственно), в отличие от многих других индуцированных интерфероном белков, строго индуцируются IFN и, как было обнаружено, повышены в плазме пациентов, страдающих вирусными инфекциями (60, 61) . MX1 индуцируется через 1-2 часа после заражения с периодом полувыведения более 2 дней. Хотя он рассматривается как интересный биомаркер, указывающий на вирусную инфекцию, его чувствительность сомнительна.Коммерчески доступный комбинированный иммуноанализ на CRP и MX1, названный FebriDx, не смог различить вирусные и бактериальные инфекции в предполагаемой когорте инфекций верхних дыхательных путей (62). На сегодняшний день этот тест не был широко изучен в других когортах инфекции.

На сегодняшний день проводятся дальнейшие исследования по объединению биомаркеров плазмы для различения бактериальной и вирусной инфекции, из которых ряд перспективных исследований показан в таблице 1. Например, растворимый TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), IFN-γ-индуцированный белок-10 (IP-10, CXCL10) и CRP использовались в комбинации для различения бактериальной и вирусной инфекции у детей и взрослых (63, 65).В отличие от CRP, биомаркеры TRAIL и IP-10 показали повышенный уровень белка при вирусных инфекциях (63–65, 70). Этот тест, известный как тест ImmunoXpert, может быть преобразован в готовый к использованию тест для предотвращения несоответствующего использования антибиотиков у пациентов с инфекциями, но его еще предстоит подтвердить в других когортах для проверки его эффективности и точности (63).

Таблица 1 Характеристики маркеров комбинированной диагностики.

Помимо растворимых плазменных маркеров поверхностных белков клеточного происхождения, клеточная экспрессия самих поверхностных белков была исследована как биомаркеры, связанные с активацией клеток во время инфекционного заболевания (49).Большинство исследований включают поверхностные белки на нейтрофилах, активированных во время бактериальных инфекций, или моноциты, количество которых может увеличиваться во время вирусных инфекций. Точный диагноз бактериальной или вирусной инфекции в течение 1 часа с помощью проточной цитометрии был возможен с использованием набора поверхностных белков нейтрофилов и моноцитов, включая рецептор Fcγ I (FcγRI / CD64), FcγRII / CD32, рецептор комплемента 1 (CR1 / CD35), HLA-класса I и рецептор производного от комплемента анафилатоксина C5a (C5aR / CD88) (67). CD32, CD35 и CD88 все имеют более высокую экспрессию как на нейтрофилах, так и на моноцитах при бактериальных инфекциях по сравнению с вирусными инфекциями, тогда как HLA-класса I и CD169 на моноцитах были увеличены при вирусных инфекциях, а не бактериальных инфекциях (71, 72).Эти исследования включали только взрослых, данные о педиатрической популяции отсутствуют.

При неонатальном сепсисе изучались другие белки, связанные с мембраной нейтрофилов, такие как CD11b и CD64 (73, 74). Мета-анализ CD11b показал очень широкий диапазон чувствительности и специфичности от 0,56 до 1,00. Сравнимый диапазон чувствительности и специфичности наблюдался для CD64. Это изменение может быть связано с разными пороговыми значениями, используемыми в исследованиях, что затрудняет сравнение общей чувствительности и специфичности.Необходимы дальнейшие исследования, прежде чем можно будет рассмотреть возможность проведения таких клеточных анализов, как рутинный диагностический тест в клинике. Мы также должны принять во внимание, что клеточные анализы потребуют надежной логистики и опыта, что делает применение и интерпретацию с высокой пропускной способностью намного более требовательными, чем простая система ELISA, которую можно легко повторить на том же образце в случае неудачи.

В заключение, единственный белковый маркер, который может отличить бактериальные инфекции от вирусных, еще не идентифицирован.Обнадеживающие результаты дает сочетание разных маркеров. В настоящее время необходимы крупномасштабные исследования с использованием разнородной исследовательской группы, чтобы преодолеть разрыв и преобразовать результаты исследований в клиническую диагностику.

Биомаркеры воспалительных заболеваний

Разделение инфекционных и неинфекционных заболеваний является ключевым моментом, поскольку диагностика и лечение неинфекционных заболеваний полностью отличается от диагностики инфекций (11, 75). Как уже говорилось, обнаружение большинства цитокинов является сложной задачей из-за их очень короткого периода полувыведения.Заметным исключением является длительное присутствие сильно повышенных уровней циркулирующего IL-18 при системных неинфекционных воспалительных заболеваниях. Первоначально описанный как фактор, индуцирующий IFN-γ, IL-18 участвует в Th2-ответе, активации NK-клеток и приводит к активации макрофагов. IL-18, член семейства IL-1, процессируется каспазой-1 до активной зрелой формы, которая связывается со своим специфическим рецептором (76). IL-18 может быть определен в плазме как биомаркер, поскольку он защищен от клиренса путем связывания с белком плазмы, IL-18-связывающим белком (IL-18BP), который также может быть терапевтически применен для нейтрализации биологической активности IL-18. (77).

IL-18 и IL-1 участвуют в классических аутовоспалительных заболеваниях, включая семейную средиземноморскую лихорадку, криопиринопатии и синдром гипериммуноглобулина D (11), при котором ферментный белковый комплекс, известный как инфламмасома, обрабатывает проформы IL-18. а IL-1 не регулируется генетическими мутациями. Эти заболевания часто рассматриваются из-за повторения эпизодов неинфекционной лихорадки, которые часто начинаются в раннем детстве. Скрининг биомаркеров, включающий ИЛ-18, может помочь подтвердить тяжелое ауто-воспаление.Эти аутовоспалительные заболевания включают ненаследственный системный ювенильный идиопатический артрит (соЮИА) (78, 79), системный артрит с началом у взрослых (болезнь Стилла) (80) или гемофагоцитарный синдром (81, 82), последний также известен как макрофагальный Синдром активации (MAS) вторичный по отношению к ревматическим заболеваниям, таким как soJIA и болезнь Стилла. Хотя точные механизмы, участвующие в развитии MAS, до конца не изучены, все больше данных демонстрирует роль IL-18 в повышающей регуляции продукции IFN-γ (83).При таких тяжелых аутовоспалительных расстройствах циркулирующий IL-18 легко определяется на высоких уровнях, в то время как IL-1 нелегко обнаружить, даже если он активно участвует в процессе болезни. Эти тяжелые лихорадочные расстройства предпочтительно лечить как можно раньше с помощью антагонистов рекомбинантных рецепторов IL-1 (84) или, еще экспериментально, IL-18BP (85), избегая введения противомикробных препаратов. Классические дефекты инфламмасомы не связаны с MAS (11), что, по-видимому, соответствует гораздо более низким уровням IL-18, предполагая, что высокие уровни IL-18 могут быть необходимой связью между гиперактивностью инфламмасом и вторичным HLH / MAS (86).Кроме того, индуцированные IFN-γ биомаркеры, такие как CXCL10 (79) или CXCL9 (87), могут стать важными биомаркерами для включения в комплексные диагностические тесты.

Многие другие биомаркеры изучаются для диагностики и мониторинга аутовоспалительных заболеваний (88, 89). S100A8 / A9 и S100A12 являются хорошими биомаркерами для диагностических целей, мониторинга активности заболевания, прогнозирования ответа на лечение или риска рецидива таких неинфекционных лихорадочных заболеваний (90), включая soJIA, болезнь Стилла взрослых и вышеупомянутые классические лихорадочные синдромы.Димеры белка S100A8 / A9 также известны как гетеродимер MRP8 / 14 или, чаще, кальпротектин. Этот биомаркер уже более десяти лет используется в качестве диагностического теста в образцах кала пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (91). S100A8 / A9, а также гомодимерные белки S100A12 высвобождаются из активированных врожденных клеток, в основном нейтрофилов, и представляют прямой патофизиологический интерес (92). Как подробно рассмотрено (92), белки S100 обладают прямой активностью по распространению воспаления, когда высвобождаются из нейтрофилов (или моноцитов) в виде локальных или системных активирующих сигналов врожденных клеток путем связывания с TLR4 и «рецептором конечных продуктов гликозилирования» (RAGE). ), соответственно.TLR4 представляет собой мультиигандный рецептор для PAMP различных бактериальных патогенов, а также DAMPs, в то время как RAGE является полигандным членом суперсемейства иммуноглобулинов молекул клеточной поверхности, взаимодействует с отдельными молекулами, участвующими в гомеостазе и воспалении. Оба в большом количестве экспрессируются на иммунных клетках, эндотелиальных клетках и клетках других внесосудистых тканей, что может способствовать инициированию и распространению системного заболевания и полиорганной недостаточности во время инвазивных инфекций или воспаления.

Аутоиммунные заболевания в основном вызываются адаптивной иммунной системой с преимущественным участием аутореактивных Т- и В-клеточных ответов (12).Существует не менее 80 типов аутоиммунных заболеваний (12). Однако иногда бывает очень сложно провести четкое разделение между аутоиммунитетом и ауто-воспалением. Аутоиммунные заболевания в некоторой степени перекрывают друг друга из-за сопутствующего воспаления, в котором более заметна роль врожденных иммунных клеток. Например, хотя системная красная волчанка (СКВ) по своей природе является заболеванием аутоантител и иммунного комплекса, большинство его органных проявлений на самом деле являются воспалительными. Это также может относиться к ВЗК и васкулиту, связанному с аутоантителами.Следовательно, провоспалительные цитокины участвуют не только в аутовоспалительных заболеваниях, но и в аутоиммунных заболеваниях, о чем свидетельствует сильная повышающая регуляция IL-1 и IL-18 при активной СКВ (93).

Одним из примеров васкулита, который обычно проявляется как лихорадочное заболевание в детстве, является болезнь Кавасаки (БК). Помимо высокой и стойкой лихорадки, клинические симптомы KD имитируют как бактериальное, так и вирусное заболевание, проявляющееся лимфаденопатией, кожной сыпью, красными глазами, красным языком и / или красными руками и ногами в присутствии повышенного CRP.КД часто ошибочно диагностируют как стрептококковую инфекцию или вирусное заболевание, похожее на корь. На сегодняшний день нет доступных анализов крови на KD, и диагноз основан на клинических критериях (94). Лечение однократным внутривенным введением высоких доз иммуноглобулина (ВВИГ) помогает быстро вылечиться и защищает от развития аневризм коронарных артерий. Это осложнение является причиной того, что болезнь вызывает опасения, и ее следует быстро распознать и как можно скорее ввести ВВИГ. Чтобы отличить KD от инфекционного заболевания, многие различные биомаркеры изучались на протяжении многих лет, но им не хватало хорошей специфичности и чувствительности, а во многих исследованиях отсутствовали надлежащие контрольные группы (95).Недавно мы показали, что комбинация трех биомаркеров; CRP, эластаза нейтрофилов и S100A8 / A9, достигли высокой чувствительности и специфичности в KD, чтобы эффективно дифференцировать KD от инфекционного заболевания в контрольной группе с лихорадкой (69). Чтобы подтвердить эти результаты, необходимо провести новое исследование, сравнивающее детей с KD и другими типами васкулита или воспалительных синдромов, прежде чем разработать тест на месте оказания медицинской помощи для внедрения этой комбинации биомаркеров в клинике.

Таким образом, при эпизодах лихорадки, имитирующие инфекции, тесты должны не только отделять бактериальное заболевание от вирусного, но также отличать инфекционное заболевание от воспалительного.

Транскриптомика

Недавние исследования показывают, что высокочувствительные и специфические биомаркеры могут быть обнаружены с помощью анализа транскриптов РНК. Активность транскрипции РНК изменяется в течение болезни, приводя к различным уровням транскриптов, новым транскриптам или вариантам сплайсинга по сравнению со здоровым состоянием или среди различных заболеваний (96). Как уже говорилось, одновременное использование нескольких белковых маркеров дает серьезное преимущество для определения причины лихорадки. В этом отношении беспристрастный анализ транскриптомов может учитывать тысячи транскриптов, что позволяет еще более глубоко уточнить возможную причину данного лихорадочного заболевания.В соответствии с предыдущими результатами, многие транскрипты генов, которые активируются, связаны с передачей сигналов интерферона при вирусном заболевании (97), в то время как транскрипты генов, связанных с интегрином, более заметны при бактериальном заболевании (98) (таблица 2). Подавляющее количество транскриптов, полученных с помощью транскриптомики, необходимо уменьшить, чтобы в ближайшем будущем сделать потенциально быстрый результат теста доступным. Это привело к созданию сигнатуры РНК хозяина с двумя транскриптами, объединяющей FAM89A и IFI44L для различения бактериальной или вирусной инфекции у детей (101), которая была изменена на комбинацию EMR1-ADGRE1 и IFI44L . когда подпись была переработана в тест по месту оказания медицинской помощи (112).Используя эти сигнатуры РНК, было показано, что, хотя> 90% пациентов из группы неизвестных инфекций получали антибиотики, только 46% из этой группы имели бактериальную инфекцию (101). Это исследование снова показывает чрезмерное использование антибиотиков при инфекциях и необходимость улучшения диагностики у детей с лихорадкой.

Таблица 2 Характеристики транскриптомных биомаркеров.

Следующая проблема заключается в том, что биомаркеры необходимы для различения вирусных инфекций и воспалительных заболеваний.В то время как вышеупомянутый IFI44L действует как вирусный биомаркер, он является частью более обширного набора генов, стимулированных интерфероном (ISG), или так называемой сигнатуры ISG (58, 113). Другие ISG могут использоваться для выявления системных аутовоспалительных заболеваний, включая СКВ (114–116). Различия в вирусных и аутовоспалительных ISG показаны на рисунке 2.

Рисунок 2 Схематическое изображение различных этапов передачи сигналов интерферона, участвующих в вирусной инфекции и аутоиммунном заболевании. (A) Вирусная инфекция вызывает стимуляцию интерферон-стимулированного гена (ISG) (58). Противовирусные белки (MX1, OAS1) подавляют репликацию вируса в клетке. Секреция IFN типа I инфицированной клеткой приведет к паракринной передаче сигнала соседней клетке посредством передачи сигналов JAK / STAT , тем самым стимулируя ISG в неинфекционных клетках, что приводит к антивирусному состоянию, предотвращая дальнейшую вирусную инфекцию. Противовирусный иммунный ответ индуцируется активацией различных иммунных клеток, особенно выживания Т-клеток CD8 ⁺ и активации естественных киллеров (NK). (B) При аутоиммунном заболевании, таком как системная красная волчанка (СКВ), различные факторы окружающей среды могут вызвать заболевание у генетически предрасположенных лиц (12). Инфекция или повреждение ткани могут быть примером триггера аутоиммунного заболевания путем образования комплексов аутоантител с ДНК, высвобождаемой из апоптозных клеток. Антитела связываются с рецептором IgG FcγRIIa, а посредством эндоцитоза может активировать эндосомный Toll-подобный рецептор (TLR) 7 и TLR9 (117). Из-за мутаций в JAK / STAT и / или факторах, регулирующих интерферон IRF, высвобождение IFN типа I активируется в плазматических дендритных клетках (pDC).Высокие уровни IFN типа I могут активировать Т- и В-клетки через миелоидные DC , что приводит к большему количеству аутоантител и провоспалительных цитокинов. IFN типа I может способствовать цитотоксичности NK-клеток, фагоцитозу в макрофагах и НЕТозу в нейтрофилах (118, 119). Эта фигура сделана с использованием Sevier Medical Art.

Недавно панель из 5 длинных некодирующих РНК была использована для различения пациентов с СКВ от пациентов с ревматоидным артритом и первичным синдромом Шегрена (110). Таким же образом было показано, что сигнатура транскрипта из 13 генов может отличать пациентов с KD как от инфекционных, так и от других воспалительных пациентов (109), демонстрируя силу мультиплексного анализа как ведущего принципа.Сильной стороной этого исследования было включение широкого спектра расстройств с перекрывающимися симптомами КД, инфекционных и воспалительных пациентов. Кроме того, предложенная модель была проверена на независимой группе пациентов, чтобы укрепить свои выводы. Результаты различных исследований инфекционных, а также воспалительных заболеваний указывают на ценность использования анализа транскриптома РНК для диагностических целей, как показано в Таблице 2.

Хотя транскриптомные подходы выглядят многообещающими, они имеют ограничения.Помимо отсутствия рутинной доступности (120), еще одним важным недостатком транскриптомики является ее клеточная зависимость (112). Часто клеточная композиция может быть нестабильной, что делает сигнатуры менее надежными. Например, образец крови с лейкопенией может иметь очень ограниченный результат, что, скорее всего, ограничивает дискриминационные результаты, препятствуя его применению у онкологических пациентов, поступивших с фебрильной нейтропенией. Несмотря на эти трудности, внедрение тестов на транскриптомные биомаркеры в клинике — еще один шаг вперед.Для сигнатуры из 2 транскриптов (101) была разработана быстрая и высокоточная RT-qPCR, которая эффективно различала бактериальные и вирусные инфекции (121), а также тест на месте с улучшенной сигнатурой транскрипта (112), демонстрируя потенциал для быстрого тестирования в ближайшем будущем. Однако у взрослых отличить бактериальное заболевание и сепсис от вирусного заболевания или воспаления с помощью транскриптомики оказалось сложной задачей, если не неэффективностью (122–126), что свидетельствует об ограничениях.

Биомаркеры

с помощью масс-спектрометрии или мультиплексных протеиновых микрочипов

Как описано для сигнатур РНК, недавние методы позволяют проводить дальнейшее и более динамическое профилирование, которое может повысить диагностические возможности.По оценкам, кровь содержит более 10 000 различных белков (независимо от посттрансляционных модификаций) с концентрациями, охватывающими динамический диапазон до 12 порядков (127). На сегодняшний день количество новых биомаркеров, которые были идентифицированы в рамках проектов по открытию биомаркеров, включающих профилирование плазмы, все еще ограничено. Используя этот метод, белки амилоида А сыворотки острой фазы (SAA), а также белки S100 были идентифицированы как биомаркеры ревматического заболевания (128), подтверждая предыдущие тесты на белок (129, 130).Более того, в целевой когорте смертельной вирусной инфекции Эбола многопрофильный подход, включающий профилирование плазмы, показал повышенную регуляцию HLA-класса I и молекулы, обнаруженные на эндотелиальных клетках (например, VCAM1), макрофагах (например, CD14 [пресепсин], CD163, FCGR3A [ FcgRIIIa]) и нейтрофилов (например, FCGR3B, FcgRIIIb) (131). Активация была более выраженной при смертельных исходах и соответствовала метаболомическим и липидомическим признакам, которые предсказывали активацию иммунных клеток и подобные сепсису иммунные реакции при гибели вируса Эбола.Интересно увеличение растворимого VSIG4, костимуляторной молекулы, экспрессируемой на макрофагах, которое наблюдалось только при смертельных исходах и, таким образом, может действовать как совершенно новый биомаркер тяжелого и летального исхода. Эти исследования показывают, что использование профилей плазмы может привести к выявлению новых биомаркеров, которые могут помочь в будущем улучшить клиническое ведение.

Хотя беспристрастная масс-спектрометрия использовалась для профилирования плазмы и идентификации биомаркеров, существует баланс между выходом и ожиданиями.Хотя фракционирование на уровне пептидов значительно увеличивает глубину анализа, основным недостатком является значительное увеличение количества времени, необходимого для анализа одного образца. Этот компромисс между глубиной и пропускной способностью означает, что протеомика плазмы для диагностики и мониторинга с относительно большим количеством образцов приводит к малой глубине охвата, тогда как исследования, подчеркивающие глубину охвата, обычно имеют небольшое количество образцов (132). Для обнаружения биомаркеров предпочтительна протеомика плазмы, но анализ занимает от нескольких дней до недель, как показано для образцов плазмы мыши и человека (133, 134).Взятые вместе, исследования профилей плазмы все еще редки, но они потенциально могут привести к открытию новых биомаркеров, позволяющих различать более сложные заболевания или исходы болезней.

Другой метод обнаружения белков плазмы — это расширенный анализ множественных белков на основе аптамеров (SOMAscan), который позволяет количественно определять более 3000 белков (135–139). Мультиплексные подходы к обнаружению с использованием антител как части целевых белковых панелей, таких как текущие платформы Luminex (140) или Olink (141), позволяют измерять меньшее количество аналитов и дешевле в использовании.В целом, эти мультиплексные микроматричные анализы были разработаны как платформы для обнаружения и измерения относительных концентраций белка, которые не могут дать абсолютные значения без внутренних контролей и стандартных кривых для точных измерений в пределах известного линейного динамического диапазона используемых аптамеров.

Сложность перекрывающихся болезней

Часто бактериальные и вирусные инфекции представляются как отдельные категории болезней, но в действительности эти категории часто накладываются друг на друга и не могут рассматриваться как единое целое.Например, сопутствующие инфекции, такие как бактериальная бронхопневмония, связанная с респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), у младенцев (142), ассоциированная с гриппом пневмония Staphylococcus aureus, (143) или стрептококковая импетигинизация кожи, связанная с ветряной оспой (144), повлияет на результаты диагностических тестов и их интерпретацию (145). Фактически, мы можем узнать из применения комбинированных тестов биомаркеров или транскриптов, что коинфекции различных патогенов могут быть более распространенными, чем мы ранее считали, основываясь на рутинных микробиологических культурах и серологических исследованиях.Пороговые значения при интерпретации новых подходов к диагностическим биомаркерам можно использовать для дифференциации истинной коинфекции от колонизации или невинного пролонгированного выделения вируса от истинной коинфекции, как простые примеры, в которых интерпретация текущих результатов микробиологии на основе ПЦР не прямолинейно.

Другой уровень сложности состоит из инфекционных триггеров, которые могут инициировать аутовоспалительный откат или аутоиммунитет, как показано на недавней пандемии COVID-19 (146).Тяжелая инфекция COVID-19 во многом перекликается с MAS с системной воспалительной реакцией, сопутствующим высоким содержанием ферритина, производного макрофагами в сыворотке, и опасным для жизни гипервоспалением, поддерживаемым цитокиновым штормом, который в конечном итоге приводит к полиорганной недостаточности. IL-6 используется как прогностический маркер смертности (147). В нынешнюю эпоху COVID-19 поствирусный синдром Кавасаки, похожий на поливоспалительный, у детей (MIS-C) (148–152) или взрослых (MIS-A) (153) через несколько недель был связан с синдромом высвобождения цитокинов. часто бессимптомная инфекция SARS-CoV-2.Могут быть обнаружены высокие уровни CRP, а также повышенные уровни цитокинов, включая IL-6, которые, как обсуждалось ранее, очень редко можно обнаружить повышенными во время вирусной инфекции (154). Некоторые параметры заболевания [включая ферритин (147)] напоминают MAS или вторичный HLH (155), при котором явно присутствует супрессия костного мозга. Вторичные формы HLH чаще встречаются в контексте инфекций (обычно вируса Эпштейна-Барра), злокачественных новообразований, системного аутоиммунитета или тяжелого сепсиса у генетически нормальных людей (82, 156, 157).Все эти формы ГЛГ клинически характеризуются стойкой лихорадкой, тяжелым недомоганием, различной степенью цитопении и гепатоспленомегалией. Взятые вместе, сами по себе биомаркеры могут ввести в заблуждение. Следует проявлять осторожность при их интерпретации при попытке диагностировать сложное клиническое заболевание из-за наложения клинических синдромов с совершенно разной этиологией.

Заключение

В этом обзоре мы обсуждаем текущую картину биомаркеров, уделяя особое внимание педиатрическим пациентам с лихорадкой, но не ограничиваясь ими.В настоящее время, помимо обычного использования CRP как у взрослых, так и у детей, в клинической практике часто используются биомаркеры, такие как ПКТ и IL-18. ПКТ специально используется для дифференциации бактериальных и вирусных инфекций при неонатальном сепсисе (29). IL-18 является хорошим биомаркером различных аутовоспалительных заболеваний (78, 80, 81).

Наблюдается быстрое развитие комбинированных тестов. Последние разработки в области анализа транскриптомов показывают многообещающие результаты, хотя для подтверждения диагностических результатов часто требуется надлежащая валидация.Было показано, что 2-транскрипционная сигнатура РНК-хозяина комбинации EMR1-ADGR и IFI44L может различать бактериальную или вирусную инфекцию у детей (112), что подтверждено разработкой теста в месте оказания медицинской помощи, см. Таблицу 2. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы показать, способен ли анализ транскриптома различать бактериальные подгруппы (т.е. грамположительные и грамотрицательные, атипичные или микобактериальные инфекции). Кроме того, как анализ транскриптома, так и профилирование всей плазмы могут привести к идентификации новых плазменных маркеров, расширяя репертуар тестируемых в настоящее время плазменных маркеров.

В заключение, комбинирование биомаркеров, будь то маркеры плазмы или транскриптомика, улучшит диагностику у детей с лихорадкой, как и во взрослой популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения точной комбинации маркеров и методов, которые вместе приведут к надежному диагностическому инструменту и его общему применению при инфекционных и неинфекционных заболеваниях. Мы должны подчеркнуть, что в этом обзоре мы сосредоточились на ландшафте биомаркеров для западного мира. Не следует забывать, что инфекционные заболевания являются основной причиной детской смертности во всем мире.Большинство смертей в 2015 г. произошло в Южной Азии и странах Африки к югу от Сахары (75% от общего бремени), что подчеркивает необходимость лучшего понимания причины инфекции у ребенка с лихорадкой (158). Таким образом, по-прежнему существует острая необходимость в идентификации биомаркеров, которые можно было бы внедрить во всем мире с учетом местной эпидемиологии, логистики и затрат.

Вклад авторов

Рукопись написал JZ. IJ и TK просмотрели и отредактировали окончательную рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

При поддержке программы исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020 в соответствии с соглашением о гранте № 668303.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть рассматривается как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Софи Блисс за тщательное редактирование нашей рукописи.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https: // www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.631308/full#supplementary-material

Дополнительная таблица 1 | Отдельные биомаркеры, упомянутые в рукописи. Подробная информация об отдельных диагностических биомаркерах, включая заболевание, использованный биомаркер и группу пациентов. Если указано площадь под кривой (AUC), чувствительность и специфичность, все с 95% доверительным интервалом (ДИ). ИЛ-6, Интерлейкин-6; NT-proBNP, N-концевой натрийуретический пептид типа Pro-B; Mx1, белок устойчивости к миксовирусу 1; SuPAR, растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназного типа; PSP, белок поджелудочной железы.

Ссылки

1. Wing R, Dor MR, McQuilkin PA. Лихорадка у педиатрического пациента. Emergency Med Clinics Северная Америка (2013) 31: 1073–96. doi: 10.1016 / j.emc.2013.07.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Фогго В., Кавена Дж. Злокачественные причины лихорадки неизвестного происхождения. Clin Med J R Coll Врачи Лондон (2015) 15 (3): 292–4. doi: 10.7861 / Clinmedicine.15-3-292

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3.Миллер Дж.М., Бинникер М.Дж., Кэмпбелл С., Кэрролл К.С., Чапин К.С., Гиллиган П.Х. и др. Руководство по использованию микробиологической лаборатории для диагностики инфекционных заболеваний: обновление 2018 года Американского общества инфекционистов и Американского общества микробиологов. Clin Infect Dis (2018) 67 (6): e1–94. doi: 10.1093 / cid / ciy381

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Мартинон-Торрес Ф., Салас А., Риверо-Калле I, Себей-Лопес М., Пардо-Секо Дж., Херберг Дж. А. и др.Опасные для жизни инфекции у детей в Европе (проект EUCLIDS): перспективное когортное исследование. Lancet Child Adolesc Heal (2018) 2 (6): 404–14. doi: 10.1016 / S2352-4642 (18) 30113-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Hagedoorn NN, Borensztajn DM, Nijman R, Balode A, von Both U, Carrol ED, et al. Различия в нормах назначения антибиотиков у детей с лихорадкой, обращающихся в отделения неотложной помощи по всей Европе (Mofiche): многоцентровое обсервационное исследование. PloS Med (2020) 17 (8). doi: 10.1371 / journal.pmed.1003208

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Кассини А., Хёгберг Л.Д., Плахурас Д., Куатрокки А., Ходжа А., Симонсен Г.С. и др. Приписываемые смерти и годы жизни с поправкой на инвалидность, вызванные инфекциями устойчивыми к антибиотикам бактериями в ЕС и Европейском экономическом пространстве в 2015 году: модельный анализ на уровне населения. Lancet Infect Dis (2019) 19 (1): 56–66. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (18) 30708-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.CDC. Угрозы устойчивости к антибиотикам в США Vol. 2019. Атланта, Джорджия: Департамент здравоохранения и социальных служб США, CDC (2019).

Google Scholar

10. Талапко Дж., Шкрлец И., Алебич Т., Юкич М., Малярия Вчев А. Прошлое и настоящее. Микроорганизмы (2019) 7 (6): 179. doi: 10.3390 / microorganisms7060179

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Getts DR, Chastain EML, Terry RL, Miller SD. Вирусная инфекция, противовирусный иммунитет и аутоиммунитет. Immunological Rev (2013) 255 (1): 197–209. doi: 10.1111 / imr.12091

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Цю С.К., Кариккио Р., Галуччи С. Триггеры аутоиммунитета: роль бактериальных инфекций во внеклеточном воздействии ядерных аутоантигенов волчанки. Front Immunol (2019) 10: 2608. doi: 10.3389 / fimmu.2019.02608

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Panato APR, Tomasi LT, Simon CS, Madeira K, Simoes LR, Medeiros LR, et al.Мета-анализ определяет фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1 бета в качестве диагностических биомаркеров бактериального и асептического менингита. Curr Neurovascular Res (2014) 11 (4): 340–8. doi: 10.2174 / 15672026116661400940

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ching S, Zhang H, Belevych N, He L, Lai W., Pu XA, et al. Эндотелиально-специфический нокдаун рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1) типа 1 по-разному изменяет ответы ЦНС на ИЛ-1 в зависимости от пути его введения. J Neurosci (2007) 27 (39): 10476–86. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3357-07.2007

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Эскилссон А., Миррасехиан Э., Дюфур С., Шванингер М., Энгблом Д., Бломквист А. Иммунно-индуцированная лихорадка опосредуется рецепторами IL-6 на эндотелиальных клетках мозга в сочетании со Stat3-зависимой индукцией синтеза эндотелиального простагландина мозга . J Neurosci (2014) 34 (48): 15957–61. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3520-14.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Kramer F, Torzewski J, Kamenz J, Veit K, Hombach V, Dedio J, et al. Интерлейкин-1β стимулирует острую фазу ответа и синтез C-реактивного белка, индуцируя Nfκb- и C / Ebpβ-зависимую аутокринную петлю интерлейкина-6. Mol Immunol (2008) 45 (9): 2678–89. doi: 10.1016 / j.molimm.2007.12.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Spencer S, Bal SK, Egner W, Allen HL, Raza SI, Ma CA, et al. Потеря рецептора интерлейкина-6 вызывает иммунодефицит, атопию и аномальные воспалительные реакции. J Exp Med (2019) 216 (9): 1986–98. doi: 10.1084 / jem.201

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Ивасе С., Накада Та, Хаттори Н., Такахаши В., Такахаши Н., Айзиму Т. и др. Интерлейкин-6 как диагностический маркер инфекции у тяжелобольных пациентов: систематический обзор и метаанализ. Am J Emerg Med (2019) 37 (2): 260–5. doi: 10.1016 / j.ajem.2018.05.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Карлин С.Дж., Андерсен Нью-Джерси, Балч А.Л., Смит Р., Рейли А.А., Лоуренс Д.А. Анализ паттернов септических биомаркеров: прогностическая ценность в прогнозировании септического состояния. Диагностика Microbiol Infect Dis (2015) 83 (3): 312–8. doi: 10.1016 / j.diagmicrobio.2015.07.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Венсель Дж.Б.М., Бизевельд М.Х., Hack CE, Bos AP, Kuijpers TW. Эластаза и гранзимы при менингококковой инфекции у детей: корреляция с тяжестью заболевания. Intensive Care Med (2005) 31 (9): 1239–47.doi: 10.1007 / s00134-005-2720-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Dong R, Wan B, Lin S, Wang M, Huang J, Wu Y и др. Прокальцитонин и заболевание печени: обзор литературы. J Clin Trans Hepatology (2019) 7: 51–5. doi: 10.14218 / JCTH.2018.00012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Бай Й, Лу Дж, Ченг Й, Чжан Ф, Фан Х, Вен Й и др. NF-Kb увеличивает LPS-опосредованную продукцию прокальцитонина в гепатоцитах человека. Научный журнал (2018) 8 (1): 8913. doi: 10.1038 / s41598-018-27302-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Дахаба А.А., Мецлер Х. Роль прокальцитонина в каскаде сепсиса. Прокальцитонин — маркер сепсиса — медиатор? Минерва Анестезиол. (2009) 75 (7-8): 447–52.

Google Scholar

29. Саймон Л., Говен Ф., Амре Д. К., Сен-Луи П., Лакруа Л. Уровни прокальцитонина и С-реактивного белка в сыворотке как маркеры бактериальной инфекции: систематический обзор и метаанализ. Clin Infect Dis (2004) 39 (2): 206–17. doi: 10.1086 / 421997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Matwiyoff GN, Prahl JD, Miller RJ, Carmichael JJ, Amundson DE, Seda G, et al. Иммунная регуляция прокальцитонина: абиомаркер и медиатор инфекции. Воспаление Res (2012) 61 (5): 401–9. doi: 10.1007 / s00011-012-0439-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Коидзуми Ю., Саканаши Д., Оно Т., Накамура А., Ямада А., Сибата Ю. и др.Уровни прокальцитонина в плазме остаются низкими в начале грамположительной бактериемии независимо от степени тяжести или наличия шока: ретроспективный анализ пациентов с подробными клиническими характеристиками. J Microbiol Immunol Infect (2020) S1684–1182 (20): 30213–9. doi: 10.1016 / j.jmii.2020.08.015

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Bassetti M, Russo A, Righi E, Dolso E, Merelli M, D’Aurizio F, et al. Роль прокальцитонина в прогнозировании этиологии у пациентов с бактериемией: отчет о большом опыте одного центра. J Инфекция общественного здравоохранения (2020) 13 (1): 40–5. doi: 10.1016 / j.jiph.2019.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Элсон Г., Данн-Зигрист И., Добеф Б., Пугин Дж. Вклад толл-подобных рецепторов в врожденный иммунный ответ на грамотрицательные и грамположительные бактерии. Кровь. (2007) 109 (4): 1574–83. doi: 10.1182 / blood-2006-06-032961

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Сурбатович М., Попович Н., Воеводич Д., Милошевич И., Ачимович Г., Стоичич М. и др.Цитокиновый профиль при тяжелом грамположительном и грамотрицательном абдоминальном сепсисе. Sci Rep (2015) 5: 11355. doi: 10.1038 / srep11355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Вулуману Э.К., Плесса Э., Карагеоргопулос Д.Э., Мантадакис Э., Фалагас МЭ. Прокальцитонин в сыворотке как диагностический маркер неонатального сепсиса: систематический обзор и метаанализ. Intensive Care Med (2011) 37 (5): 747–62. doi: 10.1007 / s00134-011-2174-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Столл Б.Дж., Хансен Н.И., Санчес П.Дж., Фаикс Р.Г., Пойндекстер Б.Б., Ван Мерс КП и др. Сепсис новорожденных с ранним началом: продолжается бремя стрептококков группы B и кишечной палочки. Педиатрия (2011) 127 (5): 817–26. doi: 10.1542 / peds.2010-2217

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Chu DC, Mehta AB, Walkey AJ. Практические модели и результаты, связанные с использованием прокальцитонина у тяжелобольных пациентов с сепсисом. Clin Infect Dis (2017) 64 (11): 1509–15.doi: 10.1093 / cid / cix179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Росс Р.К., Кил Л., Кубис С., Лаутц А.Дж., Дзиорны А.С., Денсон А.Р. и др. Влияние анализа на прокальцитонин на использование антибиотиков у детей в критическом состоянии. J Pediatr Infect Dis Soc (2018) 7 (2): E43–6. doi: 10.1093 / jpids / piy004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Хейсканен-Косма Т., Корппи М. С-реактивный белок сыворотки не может дифференцировать бактериальную и вирусную этиологию внебольничной пневмонии у детей в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Scand J Infect Dis (2000) 32 (4): 399–402. doi: 10.1080 / 003655400750044971

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Gautam S, Cohen AJ, Stahl Y, Valda Toro P, Young GM, Datta R, et al. Тяжелая респираторная вирусная инфекция вызывает прокальцитонин при отсутствии бактериальной пневмонии. Грудь (2020) 75 (11): 974–981. doi: 10.1164 / ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A6232

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Руссо А., Вендитти М., Чеккарелли Г., Мастроянни С.М., д’Этторр Г. Прокальцитонин в повседневной клинической практике: вечнозеленый инструмент также во время пандемии. Intern Emerg Med (2021) 16 (3): 541–43. doi: 10.1007 / s11739-021-02659-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Гарсия-Видаль С., Санхуан Г., Морено-Гарсия Е., Пуэрта-Алькальде П., Гарсия-Путон Н., Чумбита М. и др. Частота сочетанных инфекций и суперинфекций у госпитализированных пациентов с COVID-19: ретроспективное когортное исследование. Clin Microbiol Infect (2021) 27 (1): 83–8. doi: 10.1016 / j.cmi.2020.07.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Папа Дж. Э. Чой Э. С-реактивный белок и его значение при ревматоидном артрите и связанных с ним сопутствующих заболеваниях. Семин Артрит Ревматизм (2021) 51 (1): 219–29. doi: 10.1016 / j.semarthrit.2020.11.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Dharmajaya R, Sari DK. Роль и значение воспалительных маркеров в опухолях головного мозга: исследование под контролем конкретного случая. Ann Med Surg (2021) 63: 102107. doi: 10.1016 / j.amsu.2021.01.055

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Тиан Ф, Ли Х, Ван Л., Ли Б., Айбибула М., Чжао Х и др. Диагностическая ценность С-реактивного белка сыворотки, прокальцитонина, интерлейкина-6 и лактатдегидрогеназы у пациентов с тяжелым острым панкреатитом. Clin Chim Acta (2020) 510: 665–70. doi: 10.1016 / j.cca.2020.08.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46.Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Терапия под контролем прокальцитонина у пациентов отделения интенсивной терапии с тяжелым сепсисом и септическим шоком — систематический обзор и метаанализ. Crit Care (2013) 17 (6): R291. doi: 10.1186 / cc13157

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, Vos P, Vermeijden WJ, Haas LE, et al. Эффективность и безопасность прокальцитонина. Руководство по сокращению продолжительности лечения антибиотиками у тяжелобольных пациентов: рандомизированное контролируемое открытое исследование. Lancet Infect Dis (2016) 16 (7): 819–27. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (16) 00053-0

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Дженсен Дж. Ю, Хайн Л., Лундгрен Б., Бестл М. Х., Мор Т. Т., Андерсен М. Х. и др. Прокальцитонин-ориентированные вмешательства против инфекций для повышения раннего назначения антибиотиков и повышения выживаемости в отделении интенсивной терапии: рандомизированное исследование. Crit Care Med (2011) 39 (9): 2048–58. doi: 10.1097 / CCM.0b013e31821e8791

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Капаши А.Дж., Диттрих С., Гонсалес И.Дж., Родвелл Т.К. Биомаркеры хозяина для различения бактериальных и небактериальных причин острого лихорадочного заболевания: всесторонний обзор. PloS One (2016) 11 (8): 1–29. doi: 10.1371 / journal.pone.0160278

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Chenevier-Gobeaux C, Borderie D, Weiss N, Mallet-Coste T, Claessens YE. Пресепсин (Scd14-ST), маркер врожденного иммунного ответа при сепсисе. Clin Chim Acta (2015) 450: 97–103. DOI: 10.1016 / j.cca.2015.06.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Юн Ш., Ким Э., Ким Х. Ю., Ан Дж. Г.. Пресепсин как диагностический маркер сепсиса у детей и подростков: системный обзор и метаанализ. BMC Infect Dis (2019) 19 (1): 1–11. doi: 10.1186 / s12879-019-4397-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Кондо Ю., Умемура Ю., Хаяшида К., Хара Ю., Айхара М., Ямакава К. Диагностическая ценность прокальцитонина и пресепсина при сепсисе у взрослых пациентов в критических состояниях: систематический обзор и метаанализ. J Интенсивная терапия (2019) 7:22. doi: 10.1186 / s40560-019-0374-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Ruan L, Chen GY, Liu Z, Zhao Y, Xu GY, Li SF и др. Комбинация прокальцитонина и С-реактивного белка или одного пресепсина повышает точность диагностики неонатального сепсиса: метаанализ и систематический обзор. Crit Care (2018) 22 (1): 1–9. doi: 10.1186 / s13054-018-2236-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Eggimann P, Que YA, Rebeaud F. Измерение протеина поджелудочной железы при выявлении и лечении сепсиса. Biomarkers Med (2019) 13 (2): 135–45. doi: 10.2217 / bmm-2018-0194

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Ян Дж., Ли Л., Раптис Д., Ли Х, Ли Ф, Чен Б. и др. Каменный белок поджелудочной железы / регенерирующий белок (PSP / Reg): новый секретируемый белок, активируемый при сахарном диабете 2 типа. Эндокринная (2015) 48 (3): 856–62. doi: 10.1007 / s12020-014-0427-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56.Цуй С., Фу М., Гао Б. Прокальцитонин и функция протеина поджелудочной железы как биомаркеры в ранней диагностике острого остеомиелита у детей. Med Sci Monit (2017) 23: 5211–7. DOI: 10.12659 / MSM.6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Шерр А., Граф Р., Бейн М., Крист-Крейн М., Мюллер Б., Тамм М. и др. Белок поджелудочной железы предсказывает положительный бактериологический анализ мокроты при обострениях ХОБЛ. Сундук (2013) 143 (2): 379–87. DOI: 10.1378 / Chess.12-0730

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Schoggins JW, Rice CM. Гены, стимулированные интерфероном, и их противовирусные эффекторные функции. 1 Curr Opin Virol (2011) 1 (6): 519–25. doi: 10.1016 / j.coviro.2011.10.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Родеро М. П., Декальф Дж., Бондет В., Хант Д., Райс Г. И., Вернеке С. и др. Обнаружение альфа-белка интерферона выявляет различия в уровнях и клеточных источниках заболевания. J Exp Med (2017) 214 (5): 1547–55. doi: 10.1084 / jem.20161451

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Энгельманн И., Дубос Ф., Лоберт П.Е., Хусен С., Дега В., Сардет А. и др. Диагностика вирусных инфекций с использованием протеина устойчивости к миксовирусу (Mxa). Педиатрия (2015) 135 (4): e985–93. doi: 10.1542 / peds.2014-1946

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Пири Р., Иваска Л., Яхья М., Тойвонен Л., Лемпайнен Дж., Катая Дж. И др.Распространенность респираторных вирусов и противовирусная реакция Mxa у детей с лихорадочной инфекцией мочевыводящих путей. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2020) 39 (7): 1239–44. doi: 10.1007 / s10096-020-03836-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Self W, Rosen J, Sharp S, Filbin M, Hou P, Parekh A, et al. Диагностическая точность Febridx: экспресс-тест для определения иммунного ответа на вирусные и бактериальные инфекции верхних дыхательных путей. J Clin Med (2017) 6 (10): 94.doi: 10.3390 / jcm6100094

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Овед К., Коэн А., Бойко О., Навон Р., Фридман Т., Этштейн Л. и др. Новая сигнатура протеома хозяина для различения острых бактериальных и вирусных инфекций. PloS One (2015) 10 (3): e0120012. doi: 10.1371 / journal.pone.0120012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Ашкенази-Хоффнунг Л., Овед К., Навон Р., Фридман Т., Бойко О., Пас М. и др. Сигнатура белка-хозяина превосходит другие биомаркеры для дифференциации бактериального и вирусного заболевания у пациентов с респираторной инфекцией и лихорадкой без источника: проспективное обсервационное исследование. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2018) 37 (7): 1361–71. doi: 10.1007 / s10096-018-3261-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. van Houten CB, de Groot JAH, Klein A, Srugo I., Chistyakov I, de Waal W, et al. Анализ на основе белков-хозяев для дифференциации бактериальных и вирусных инфекций у детей дошкольного возраста (ВОЗМОЖНОСТЬ): двойное слепое, многоцентровое, валидационное исследование. Lancet Infect Dis (2016) 3099 (16): 1–10. doi: 10.1016 / S1473-3099 (16) 30519-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Song Y, Chen Y, Dong X, Jiang X. Диагностическая ценность нейтрофилов CD64 в сочетании с CRP для неонатального сепсиса: метаанализ. Am J Emerg Med (2019) 37 (8): 1571–6. doi: 10.1016 / j.ajem.2019.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Nuutila J, Jalava-Karvinen P, Hohenthal U, Kotilainen P, Pelliniemi TT, Nikoskelainen J, et al. Метод быстрой проточной цитометрии для различения фебрильных бактериальных и вирусных инфекций. J Microbiol Methods (2013) 92 (1): 64–72.doi: 10.1016 / j.mimet.2012.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Tremoulet AH, Dutkowski J, Sato Y, Kanegaye JT, Ling XB, Burns JC. Новый подход к интеллектуальному анализу данных определяет биомаркеры для диагностики болезни Кавасаки. Pediatr Res (2015) 78 (5): 547–53. doi: 10.1038 / pr.2015.137

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Зандстра Дж., Ван де Гир А., Танк М.В.Т., ван Стейн-Брингас Димитриадес Д., Аартс ЦЕМ, Дитц С.М. и др.Биомаркеры для распознавания острой болезни Кавасаки от инфекций в детстве. Передняя педиатрия (2020) 8: 355. doi: 10.3389 / fped.2020.00355

CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Сруго И., Кляйн А., Штейн М., Голан-Шаны О., Керем Н., Чистяков И. и др. Валидация нового теста для различения бактериальных и вирусных инфекций. Педиатрия. (2017) 140 (4): e20163453. doi: 10.1542 / peds.2016-3453

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.Бургуан П., Ледиагон Г., Арну И., Берно Д., Моранж П. Е., Мишле П. и др. Оценка биомаркеров, связанных с инфекциями, у пациентов с лихорадкой в ​​отделении неотложной помощи. Future Microbiol (2020) 15 (3): 189–201. doi: 10.2217 / fmb-2019-0256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Бургуан П., Соливерес Т., Барбарези А., Лунду А., Белкасем И.А., Арну И. и др. CD169 и CD64 могут помочь отличить бактериальные инфекции от Covid-19 или других вирусных инфекций в отделении неотложной помощи. Cytom Часть A (2021) 25: 10.1002 / cyto.a.24314. doi: 10.1101 / 2020.10.28.20221259

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Qiu X, Li J, Yang X, Tang J, Shi J, Tong Y, et al. Является ли нейтрофил CD11b специальным маркером для ранней диагностики сепсиса у новорожденных — систематический обзор и метаанализ. BMJ Open (2019) 9 (4): 1–7. doi: 10.1136 / bmjopen-2018-025222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Дай Дж., Цзян В., Мин З., Ян Дж., Тан Й, Ма Т. и др.CD64 нейтрофилов как диагностический маркер неонатального сепсиса: метаанализ. Adv Clin Exp Med (2017) 26 (2): 327–32. doi: 10.17219 / acem / 58782

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Herlihy JM, D’Acremont V, Burgess DCH, Hamer DH. Диагностика и лечение лихорадочного ребенка. в: Приоритеты борьбы с болезнями, третье издание. Репродуктивное здоровье матери и новорожденного ребенка (2016) 2: 137–61. doi: 10.1596 / 978-1-4648-0348-2_ch8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Бораски Д., Итальяни П., Вейл С., Мартин М.Ю. Семейство рецепторов интерлейкина-1. Immunological Rev (2018) 281: 197–232. doi: 10.1111 / imr.12606

CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Симидзу М., Накагиси И., Иноуэ Н., Мидзута М., Ко Г., Сайкава Ю. и др. Интерлейкин-18 для прогнозирования развития синдрома активации макрофагов при системном ювенильном идиопатическом артрите. Clin Immunol (2015) 160 (2): 277–81. doi: 10.1016 / j.clim.2015.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Bracaglia C, De Graaf K, Marafon DP, Guilhot F, Ferlin W, Prencipe G и др. Повышенные уровни циркуляции индуцированных интерфероном-Γ и интерфероном-Γ хемокинов характерны для пациентов с синдромом активации макрофагов, осложняющим системный ювенильный идиопатический артрит. Ann Rheum Dis (2017) 76 (1): 166–72. doi: 10.1136 / annrheumdis-2015-209020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Girard C, Rech J, Brown M, Allali D, Roux-Lombard P, Spertini F, et al.Повышенные уровни свободного интерлейкина-18 в сыворотке крови при хронической болезни у взрослых. Ревматол (Соединенное Королевство) (2016) 55 (12): 2237–47. doi: 10.1093 / ревматология / kew300

CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Mazodier K, Marin V, Novick D, Farnarier C, Robitail S, Schleinitz N, et al. Тяжелый дисбаланс IL-18 / IL-18BP у пациентов с вторичным гемофагоцитарным синдромом. Кровь (2005) 106 (10): 3483–9. doi: 10.1182 / blood-2005-05-1980

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Put K, Vandenhaute J, Avau A, van Nieuwenhuijze A, Brisse E, Dierckx T и др. Профиль экспрессии воспалительного гена и дефектный интерферон-Γ и гранзим K в естественных киллерных клетках у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Arthritis Rheumatol (2017) 69 (1): 213–24. doi: 10.1002 / art.39933

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Вестерт С.Дж., Де Ягер В., Нордман Б.Дж., Хольцингер Д., Куис В., Праккен Б.Дж. и др. Эффективность лечения первой линии с рекомбинантным антагонистом рецептора интерлейкина-1 у не принимающих стероиды пациентов с впервые возникшим системным ювенильным идиопатическим артритом: результаты проспективного когортного исследования. Arthritis Rheumatol (2014) 66 (4): 1034–43. doi: 10.1002 / art.38296

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Белкая С., Михайлидис Э., Король С.Б., Каббани М., Кобат А., Ублюдок П. и др. Унаследованный дефицит IL-18BP при фульминантном вирусном гепатите человека. J Exp Med 2019/06/18 Ed (2019) 216 (8): 1777–90. doi: 10.1084 / jem.201

CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Bracaglia C, Prencipe G, De Benedetti F. Синдром активации макрофагов: различные механизмы, ведущие к одному клиническому синдрому. Pediatr Rheumatol (2017) 15 (1): 5. doi: 10.1186 / s12969-016-0130-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Mizuta M, Shimizu M, Inoue N, Nakagishi Y, Yachie A. Клиническая значимость уровней CXCL9 в сыворотке как биомаркера синдрома активации макрофагов, ассоциированного с системным ювенильным идиопатическим артритом. Цитокин (2019) 119: 182–7. doi: 10.1016 / j.cyto.2019.03.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88.Gohar F, Kessel C, Lavric M, Holzinger D, Foell D. Обзор биомаркеров при системном ювенильном идиопатическом артрите: полезные инструменты или просто шутки? Arthritis Res Ther (2016) 18 (1): 163. doi: 10.1186 / s13075-016-1069-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Shoop-Worrall SJW, Wu Q, Davies R, Hyrich KL, Wedderburn LR. Прогнозирование исходов заболеваний при ювенильном идиопатическом артрите: проблемы, доказательства и новые направления. Lancet Child Adolesc Heal (2019) 3 (10): 725–33.doi: 10.1016 / S2352-4642 (19) 30188-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Degraeuwe PLJ, Beld MPA, Ashorn M, Canani RB, Day AS, Diamanti A, et al. Фекальный кальпротектин при подозрении на воспалительное заболевание кишечника у детей. J Pediatr Gastroenterol Nutr (2015) 60 (3): 339–46. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000000615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Mende R, Vincent FB, Kandane-Rathnayake R, Koelmeyer R, Lin E, Chang J, et al.Анализ сывороточного интерлейкина (Il) -1β и IL-18 при системной красной волчанке. Front Immunol (2018) 9: 1250. doi: 10.3389 / fimmu.2018.01250

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M, et al. Диагностика, лечение и долгосрочное ведение болезни Кавасаки: научное заявление для медицинских работников Американской кардиологической ассоциации. Тираж (2017) 135 (17): e927–99.doi: 10.1161 / CIR.0000000000000484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Чаудхари Х., Намейракпам Дж., Кумра Р., Пандиараджан В., Сури Д., Рават А. и др. Биомаркеры болезни Кавасаки: клиническая полезность и предстоящие задачи. Передний педиатр (2019) 18 (7): 1–10. doi: 10.3389 / fped.2019.00242

CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Mutz KO, Heilkenbrinker A, Lönne M, Walter JG, Stahl F. Анализ транскриптома с использованием секвенирования следующего поколения. Curr Opin Biotechnol (2013) 24 (1): 22–30. doi: 10.1016 / j.copbio.2012.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Ramilo O, Allman W., Chung W, Mejias A, Ardura M, Glaser C, et al. Паттерны экспрессии генов в лейкоцитах крови различают пациентов с острыми инфекциями. Кровь (2007) 109 (5): 2066–77. doi: 10.1182 / blood-2006-02-002477

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Hu X, Yu J, Crosby SD, Storch GA.Профили экспрессии генов у лихорадочных детей с установленной вирусной и бактериальной инфекцией. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110 (31): 12792–7. DOI: 10.1073 / pnas.1302968110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Herberg JA, Kaforou M, Wright VJ, Eleftherohorinou H, Hoggart CJ, Cebey-M, et al. Точность диагностического теста сигнатуры РНК хозяина с двумя транскриптами для различения бактериальной и вирусной инфекции у детей с лихорадкой. JAMA (2016) 316: (8): 835–45.doi: 10.1001 / jama.2016.11236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Kaforou M, Herberg JA, Wright VJ, Coin LJM, Levin M. Диагностика бактериальной инфекции с использованием сигнатуры РНК хозяина с двумя транскриптами у фебрильных младенцев 60 дней и младше. JAMA — J Am Med Assoc (2017) 317 (15): 1577–8. doi: 10.1001 / jama.2017.1365

CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Андрес-Терре М., Макгуайр Х.М., Пулиот А., Бонген Э., Суини Т.Э., Тато С.М. и др.Интегрированный мульти-когортный анализ выявляет сохраненные транскрипционные сигнатуры множества респираторных вирусов. Иммунитет (2015) 43 (6): 1199–211. doi: 10.1016 / j.immuni.2015.11.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Heinonen S, Jartti T, Garcia C, Oliva S, Smitherman C, Anguiano E, et al. Выявление риновирусов у детей с симптомами и бессимптомно. Значение анализа транскриптома хозяина. Am J Respir Crit Care Med (2016) 193 (7): 772–82.doi: 10.1164 / rccm.201504-0749OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Мэйхью М.Б., Бутурович Л., Люти Р., Мидик Ю., Мур А. Р., Роке Дж. А. и др. Обобщенный нейросетевой классификатор 29-Mrna для острых бактериальных и вирусных инфекций. Нац Коммуна (2020) 11 (1): 1177. doi: 10.1038 / s41467-020-14975-w

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Махаджан П., Купперманн Н., Мехиас А., Суарес Н., Чауссабель Д., Каспер Т.С. и др.Ассоциация биосигнатур РНК с бактериальными инфекциями у фебрильных младенцев в возрасте 60 дней и младше. JAMA — J Am Med Assoc (2016) 316 (8): 846–57. doi: 10.1001 / jama.2016.9207

CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Sampson DL, Fox BA, Yager TD, Bhide S, Cermelli S, McHugh LC и др. Сигнатура крови с четырьмя биомаркерами позволяет различить системное воспаление, вызванное вирусной инфекцией, по сравнению с другими причинами. Sci Rep (2017) 7 (1): 1–17. doi: 10.1038 / s41598-017-02325-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108.Бломке С.Дж., Мюллер Дж., Гибани М.М., Добинсон Х., Шреста С., Перинпараджа С. и др. Диагностическая сигнатура гена хозяина для отличия кишечной лихорадки от других фебрильных заболеваний. EMBO Mol Med (2019) 11 (10): 1–16. doi: 10.15252 / emmm.201

1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Райт В.Дж., Херберг Дж. А., Кафороу М., Симидзу К., Элефтерохорину Х., Шейлс Х. и др. Диагностика болезни Кавасаки с использованием минимальной сигнатуры экспрессии гена цельной крови. JAMA Pediatr (2018) 172 (10): 1–10.doi: 10.1001 / jamapediatrics.2018.2293

CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Wu GC, Hu Y, Guan SY, Ye DQ, Pan HF. Дифференциальные профили экспрессии в плазме длинных некодирующих РНК выявляют потенциальные биомаркеры системной красной волчанки. Биомолекулы (2019) 9 (6): 206. doi: 10.3390 / biom

06

CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Суини Т.Е., Бравиак Л., Тато С.М., Хатри П. Полногеномная экспрессия для диагностики туберкулеза легких: многокомпонентный анализ. Ланцет Респир Мед (2016) 4 (3): 213–24. doi: 10.1016 / S2213-2600 (16) 00048-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Пенниси И., Родригес-Манзано Дж., Монири А., Кафороу М., Херберг Дж. А., Левин М. и др. Перевод сигнатуры РНК крови хозяина, отличающей бактериальную инфекцию от вирусной, на платформу, подходящую для разработки в качестве теста на месте. JAMA Pediatrics (2021) 175 (4): 417–19. doi: 10.1001 / jamapediatrics.2020.5227

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Kyogoku C, Smiljanovic B, Grün JR, Biesen R, Schulte-Wrede U, Häupl T. и др. Клеточно-специфические сигнатуры IFN типа I при аутоиммунных и вирусных инфекциях: в чем разница? PloS One (2013) 8 (12): e83776. doi: 10.1371 / journal.pone.0083776

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. de Jesus A, Hou Y, Malle L, Canna S, Brooks SR, Kim H, et al. Высокие сигнатуры интерферона (IFN) и перекрывающиеся клинические характеристики характеризуют подгруппы пациентов с предполагаемыми IFN-опосредованными аутовоспалительными заболеваниями [Резюме]. Arthritis Rheumatol (2017) 69 (Suppl 10)

PubMed Реферат | Google Scholar

115. de Jesus AA, Hou Y, Brooks S, Malle L, Biancotto A, Huang Y, et al. Разные сигнатуры интерферона и образцы цитокинов определяют дополнительные системные аутовоспалительные заболевания. J Clin Invest (2020) 130 (4): 1669–82. doi: 10.1172 / JCI129301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Кроу М.К., Роннблом Л. Интерфероны типа I в защите хозяина и воспалительных заболеваниях. Lupus Sci Med (2019) 6 (1): 1–10. doi: 10.1136 / lupus-2019-000336

CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Маронгиу Л., Горнати Л., Артузо И., Занони И., Грануччи Ф. Под поверхностью: внутренняя жизнь TLR4 и TLR9. J Leukocyte Biol (2019) 106: 147–60. doi: 10.1002 / JLB.3MIR1218-483RR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Barrat FJ, Crow MK, Ivashkiv LB. Экспрессия генов-мишеней интерферона и эпигеномные сигнатуры в здоровье и болезнях. Nat Immunol (2019) 20: 1574–83. doi: 10.1038 / s41590-019-0466-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Chyuan IT, Tzeng HT, Chen JY. Сигнальные пути интерферонов типа I и типа III и таргетная терапия при системной красной волчанке. Ячейки (2019) 8: 963. doi: 10.3390 / cell80

CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Байрон С.А., Ван Керен-Йенсен К.Р., Энгельталер Д.М., Карптен Дж.Д., Крейг Д.У. Перевод последовательности РНК в клиническую диагностику: возможности и проблемы. Нат Рев Генет (2016) 17: 257–71. DOI: 10.1038 / nrg.2016.10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Gómez-Carballa A, Cebey-López M, Pardo-Seco J, Barral-Arca R, Rivero-Calle I, Pischedda S, et al. Анализ экспрессии Qpcr гена IFI44L отличает вирусные от бактериальных инфекций у детей с лихорадкой. Sci Rep (2019) 9 (1): 1–12. doi: 10.1038 / s41598-019-48162-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122.МакХью Л., Селдон Т.А., Брэндон Р.А., Кирк Дж. Т., Раписарда А., Сазерленд А. Дж. И др. Анализ молекулярного ответа хозяина для различения сепсиса и инфекционно-отрицательного системного воспаления у тяжелобольных пациентов: открытие и проверка в независимых когортах. PloS Med (2015) 12 (12): e1001916. doi: 10.1371 / journal.pmed.1001916

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Суини Т.Е., Шидхам А., Вонг Х.Р., Хатри П. Комплексный многокомпонентный анализ сепсиса и стерильного воспаления на основе времени и времени выявляет надежный диагностический набор генов. Sci Transl Med (2015) 7 (287): 287ra71. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaa5993

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Суини Т.Е., Вонг Х.Р., Хатри П. Надежная классификация бактериальных и вирусных инфекций с помощью встроенной диагностики экспрессии генов хозяина. Sci Transl Med (2016) 8 (346): 346ra91. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaf7165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Давенпорт Е.Е., Бернхэм К.Л., Радхакришнан Дж., Хамбург П., Хаттон П., Миллс Т.К. и др.Геномный ландшафт индивидуального ответа хозяина и исходы при сепсисе: проспективное когортное исследование. Ланцет Респир Мед (2016) 4 (4): 259–71. doi: 10.1016 / S2213-2600 (16) 00046-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Scicluna BP, Wiewel MA, Van Vught LA, Hoogendijk AJ, Klarenbeek AM, Franitza M, et al. Молекулярный биомаркер для помощи в диагностике абдоминального сепсиса при поступлении в ОИТ. Am J Respir Crit Care Med (2018) 197: 1070–3.doi: 10.1164 / rccm.201707-1339LE

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Nys G, Cobraiville G, Servais AC, Malaise MG, de Seny D, Fillet M. Целенаправленная протеомика выявляет варианты сывороточного амилоида a и алармины S100A8-S100A9 как ключевые биомаркеры плазмы ревматоидного артрита. Таланта (2019) 204: 507–17. doi: 10.1016 / j.talanta.2019.06.044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Де Сени Д., Филе М., Риббенс С., Мари Р., Меувис М.А., Луттери Л. и др.Мономерные кальгранулины, измеренные с помощью масс-спектрометрии SELDI-TOF, и кальпротектин, измеренные с помощью ELISA, как биомаркеры артрита. Clin Chem (2008) 54 (6): 1066–75. doi: 10.1373 / Clinchem.2007.099549

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. De Seny D, Fillet M, Meuwis MA, Geurts P, Lutteri L, Ribbens C, et al. Открытие новых биомаркеров ревматоидного артрита с использованием подхода на основе протеинового чипа для времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной десорбцией и ионизацией с улучшенной поверхностью. Arthritis Rheumatol (2005) 52 (12): 3801–12. doi: 10.1002 / art.21607

CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Eisfeld AJ, Halfmann PJ, Wendler JP, Kyle JE, Burnum-Johnson KE, Peralta Z, et al. Многоплатформенный омикс-анализ патогенеза болезни человека, вызванной вирусом Эбола. Клеточный микроб-хозяин (2017) 22 (6): 817–29.e8. doi: 10.1016 / j.chom.2017.10.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Whiteaker JR, Lin C, Kennedy J, Hou L, Trute M, Sokal I, et al.Целевой конвейер на основе протеомики для проверки биомаркеров в плазме. Nat Biotechnol (2011) 29 (7): 625–34. DOI: 10.1038 / nbt.1900

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Аддона Т.А., Ши X, Кешишиан Х., Мани Д.Р., Берджесс М., Джиллетт М.А. и др. Программа, объединяющая открытие и проверку биомаркеров белков плазмы, выявляет маркеры-кандидаты сердечно-сосудистых заболеваний. Nat Biotechnol (2011) 29 (7): 635–43. DOI: 10.1038 / nbt.1899

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Ди Нарзо А.Ф., Telesco SE, Бродмеркель С., Аргманн С., Петерс Л.А., Ли К. и др. Высокопроизводительная характеристика протеомики сыворотки крови пациентов с ВЗК в отношении старения и генетических факторов. PloS Genet (2017) 13 (1): e1006565. doi: 10.1371 / journal.pgen.1006565

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136. Сан В., Кечрис К., Якобсон С., Драммонд М.Б., Хокинс Г.А., Ян Дж. И др.Общие генетические полиморфизмы влияют на измерения биомаркеров крови при ХОБЛ. PloS Genet (2016) 12 (8): e1006011. doi: 10.1371 / journal.pgen.1006011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Candia J, Cheung F, Kotliarov Y, Fantoni G, Sellers B, Griesman T и др. Оценка изменчивости в сомаскском тесте. Научный журнал (2017) 7 (1): 14248. doi: 10.1038 / s41598-017-14755-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138.Sun BB, Maranville JC, Peters JE, Stacey D, Staley JR, Blackshaw J и др. Геномный атлас протеома плазмы человека. Природа. (2018) 558 (7708): 73–9. doi: 10.1038 / s41586-018-0175-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

139. Penn-Nicholson A, Hraha T., Thompson EG, Sterling D, Mbandi SK, Wall KM, et al. Открытие и проверка прогностической протеомной сигнатуры для прогрессирования туберкулеза: проспективное когортное исследование. PloS Med (2019) 16 (4): e1002781.doi: 10.1371 / journal.pmed.1002880

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

141. Lundberg M, Eriksson A, Tran B, Assarsson E, Fredriksson S. Тесты расширения близости гомогенных антител обеспечивают чувствительное и специфическое обнаружение белков с низким содержанием в крови человека. Nucleic Acids Res (2011) 39 (15): e102. DOI: 10.1093 / nar / gkr424

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

142. Мириам К.Л., Джетро Х., Якобо П.С., Альберто Г.К., Назарет М.Т., Антонио С. и др.Влияет ли совместная вирусная инфекция на тяжесть острой респираторной инфекции у детей? PloS One (2016) 11 (4): e0152481. doi: 10.1371 / journal.pone.0152481

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143. Кампиготто А., Мубарека С. Бактериальная пневмония, связанная с гриппом; Два фронта борьбы с инфекциями. Expert Rev Anti-Infective Ther (2015) 13: 55–68. doi: 10.1586 / 14787210.2015.981156

CrossRef Полный текст | Google Scholar

144.Патель Р.А., Биннс Х.Дж., Шульман СТ. Снижение количества госпитализаций в педиатрическую больницу для инвазивной группы, связанной с ветряной оспой, а также стрептококковых инфекций в эру вакцины против ветряной оспы. J Pediatr (2004) 144 (1): 68–74. doi: 10.1016 / j.jpeds.2003.10.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. McArdle AJ, Turkova A, Cunnington AJ. Когда имеют значение сопутствующие инфекции? Curr Opin Infect Diseases. (2018) 31: 209–15. doi: 10.1097 / QCO.0000000000000447

CrossRef Полный текст | Google Scholar

146.Тай MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. Троица COVID-19: иммунитет, воспаление и вмешательство. Nat Rev Immunol (2020) 20: 363–74. doi: 10.1038 / s41577-020-0311-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

147. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z и др. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет (2020) 395 (10229): 1054–62. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

148. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, et al. Клинические характеристики 58 детей с детским воспалительным мультисистемным синдромом, временно связанным с SARS-Cov-2. JAMA — J Am Med Assoc (2020) 324 (3): 259–69. doi: 10.1001 / jama.2020.10369

CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al.Вспышка тяжелой болезни Кавасаки в итальянском эпицентре эпидемии SARS-Cov-2: наблюдательное когортное исследование. Ланцет (2020) 395 (10239): 1771–78. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31103-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

150. Toubiana J, Poirault C, Corsia A, Bajolle F, Fourgeaud J, Angoulvant F, et al. Мультисистемный воспалительный синдром типа Кавасаки у детей во время пандемии Covid-19 в Париже, Франция: проспективное обсервационное исследование. BMJ (2020) 369: m2094. doi: 10.1136 / bmj.m2094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

151. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, Rosenthal EM, Muse A, Rowlands J, et al. Мультисистемный воспалительный синдром у детей в штате Нью-Йорк. N Engl J Med (2020) 383 (4): 347–358. doi: 10.1056 / NEJMoa2021756

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF и др.Мультисистемный воспалительный синдром у детей и подростков в США. N Engl J Med (2020) 383 (4): 34–346. doi: 10.1056 / NEJMoa2021680

CrossRef Полный текст | Google Scholar

153. Моррис С.Б., Шварц Н.Г., Патель П., Аббо Л., Бошамс Л., Балан С. и др. Серия случаев мультисистемного воспалительного синдрома у взрослых, связанного с инфекцией SARS-Cov-2 — Соединенное Королевство и США, март – август 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (2020) 69 (40): 1450–6. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6940e1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. Merad M, Martin JC. Патологическое воспаление у пациентов с COVID-19: ключевая роль моноцитов и макрофагов. Nat Rev Immunol (2020) 20: 355–62. doi: 10.1038 / s41577-020-0331-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Аланно А., Карубби Ф., Родригес-Каррио Дж. Шторм, тайфун, циклон или ураган у пациентов с COVID-19? Остерегайтесь одного и того же шторма, имеющего разное происхождение.RMD Open (2020) 6 (1): e001295. doi: 10.1136 / rmdopen-2020-001295

CrossRef Полный текст | Google Scholar

156. Кауфман К.М., Линху Б., Шустаковски Д.Д., Хусами А., Ян Ф., Чжан К. и др. Секвенирование всего экзома выявляет перекрытие между синдромом активации макрофагов при системном ювенильном идиопатическом артрите и семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Arthritis Rheumatol (2014) 66 (12): 3486–95. doi: 10.1002 / art.38793

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

157.Грандеманж С., Санчес Э., Луи-Планс П., Тран Мау-Тем Ф., Бессис Д., Кубес С. и др. Новый аутовоспалительный и аутоиммунный синдром, связанный с мутациями NLRP1: NAIAD (связанное с NLRP1 аутоиммунное воспаление с артритом и дискератозом). Ann Rheum Dis (2017) 76 (7): 1191–8. doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

158. Kassebaum N, Kyu HH, Zoeckler L, Olsen HE, Thomas K, Pinho C, et al. Здоровье детей и подростков с 1990 по 2015 г .: результаты исследования глобального бремени болезней, травм и факторов риска, 2015 г. JAMA Pediatr (2017) 171: 573–92. doi: 10.1001 / jamapediatrics.2017.0250

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

159. Siahanidou T, Margeli A, Tsirogianni C, Charonu S, Giannaki M, Vavourakis E, et al. Клиническое значение уровней рецепторов активатора плазминогена растворимого урокиназного типа у доношенных новорожденных с инфекцией или сепсисом: проспективное исследование. Медиаторы воспаления (2014) 2014: 375702. doi: 10.1155 / 2014/375702

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

160.Ni W, Han Y, Zhao J и др. Растворимый в сыворотке рецептор активатора плазминогена урокиназного типа как биологический маркер бактериальной инфекции у взрослых: систематический обзор и метаанализ. Sci Rep (2016) 6. doi: 10.1038 / srep39481

CrossRef Полный текст | Google Scholar

161. Schlapbach L, Graf R, Woerner A, et al. Белок поджелудочной железы как новый маркер неонатального сепсиса. Crit Care (2012) 16 (S3). doi: 10.1186 / cc11765

CrossRef Полный текст | Google Scholar

162.Тойвонен Л., Шуэц-Хавупало Л., Рулли М., Илонен Дж., Пелконен Дж., Мелен К. и др. Белок Mxa в крови как маркер респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста. J Clin Virol (2015) 62: 8–13. doi: 10.1016 / j.jcv.2014.11.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

163. Линь К.Х., Чанг С.С., Ю К.В., Лин С.К., Лю С.К., Чао Х.Й. и др. Полезность натрийуретического пептида для диагностики болезни Кавасаки: систематический обзор и метаанализ. BMJ Open (2015) 5 (4): e006703.doi: 10.1136 / bmjopen-2014-006703

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция для неотложного лечения серьезных депрессивных эпизодов: систематический обзор с сетевым метаанализом | Кардиология | JAMA Psychiatry

Ключевые моменты

Вопрос Какое вмешательство при остром депрессивном расстройстве является наиболее эффективным и переносимым методом повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС)?

Выводы В этом систематическом обзоре и сетевом метаанализе собраны данные 81 рандомизированного клинического испытания (4233 пациента), первичная низкочастотная, двусторонняя, высокочастотная, низкочастотная и θ-импульсная rTMS, но не новая и глубокой rTMS) — были более эффективны, чем фиктивные в отношении скорости ответа.Все вмешательства были по крайней мере так же приемлемы, как и фиктивные.

Значение Было обнаружено лишь несколько различий в клинической эффективности и приемлемости между различными rTMS; текущие данные не могут поддержать новые методы rTMS для лечения острой депрессии.

Важность Хотя несколько стратегий повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (пТМС) были исследованы в качестве лечения большого депрессивного расстройства (БДР), их сравнительная эффективность и приемлемость неизвестны.

Объектив Установить относительную эффективность и приемлемость различных методов рТМС, используемых для лечения БДР, путем выполнения сетевого метаанализа, получения клинически значимой иерархии лечения.

Источники данных Поиск в PubMed / MEDLINE, EMBASE, PsycInfo и Web of Science проводился до 1 октября 2016 г.

Выбор исследования Рандомизированные клинические испытания, в которых сравнивали любое вмешательство rTMS с фиктивным или другим вмешательством rTMS.Были исключены испытания, в которых проводилось менее 10 сеансов.

Извлечение и синтез данных Два независимых рецензента использовали стандартные формы для извлечения данных и оценки качества. Для синтеза данных были выполнены случайные эффекты, стандартный попарный и сетевой метаанализ.

Основные результаты и мероприятия Показатели отклика и приемлемость (процент отсева). Ремиссия была вторичным исходом. Величина эффекта была представлена ​​как отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом.

Результаты Было включено восемьдесят одно исследование (4233 пациента, 59,1% женщин, средний возраст 46 лет). Вмешательства, более эффективные, чем фиктивные, были низкочастотными (OR, 4,66; 95% ДИ, 1,70-12,77), двусторонними (OR, 3,96; 95% ДИ, 2,37-6,60), высокочастотными (OR, 3,07; 95%). ДИ 2,24–4,21), θ-импульсной стимуляции (ОШ, 2,54; 95% ДИ, 1,07–6,05) и низкочастотной (ОШ, 2,37; 95% ДИ, 1,52–3,68) пТМС. Новые вмешательства rTMS (ускоренные, синхронизированные и глубокие rTMS) были не более эффективными, чем фиктивные.За исключением стимуляции θ-всплеском по сравнению с имитацией, аналогичные результаты были получены для ремиссии. Все вмешательства были по крайней мере так же приемлемы, как и фиктивные. Расчетный относительный рейтинг методов лечения показал, что низкочастотная и двусторонняя праймирования rTMS могут быть наиболее эффективными и приемлемыми вмешательствами среди всех стратегий rTMS. Тем не менее, результаты были неточными, и было доступно относительно немного испытаний вмешательств, отличных от низкочастотной, высокочастотной и двусторонней rTMS.

Выводы и значимость Было обнаружено несколько различий в клинической эффективности и приемлемости между различными модальностями rTMS, в том числе в пользу двусторонней rTMS и первичной низкочастотной rTMS.Эти результаты требуют разработки более крупных РКИ, посвященных изучению потенциала этих подходов в краткосрочном лечении БДР. Текущие данные не могут поддерживать новые вмешательства rTMS в качестве лечения БДР.

Регистрация исследования Clinicaltrials.gov Идентификатор: PROSPERO CRD42015019855.

В 2010 году депрессивные расстройства были второй ведущей причиной инвалидности среди всех болезней во всем мире. ¹ Доступные варианты лечения субоптимальны, большинство пациентов не поддаются лечению. ² Следовательно, существует острая необходимость в разработке и оптимизации новых методов лечения депрессии, таких как повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS).

Повторяющаяся ТМС вызывает изменения активности мозга в зависимости от применяемой частоты; высокочастотный (HF) rTMS (обычно ≥10 Гц) вызывает увеличение, тогда как низкочастотный (LF) rTMS (обычно ≤1 Гц) имеет противоположный эффект. ³ Согласно теории префронтальной асимметрии большого депрессивного расстройства (БДР), т. Е. Гипоактивность левой части и гиперактивность правой дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) ⁴ -HF-rTMS и LF-rTMS соответственно применяются к левой и правый DLPFC. Если обе процедуры выполняются за один сеанс, вмешательство описывается как «двустороннее». Эти вмешательства более эффективны, чем фиктивные, в улучшении депрессивных симптомов, ³ , хотя размер эффекта невелик.

Недавно были исследованы новые формы терапии рТМС. К ним относятся: (1) глубокая (Н-катушка) ТМС над левым DLPFC, в которой используется другой формат катушки, которая предположительно может стимулировать более глубокие корковые и подкорковые структуры ⁵ ; (2) θ-импульсная стимуляция (TBS), либо ингибирующая (непрерывная) правая, либо стимулирующая (прерывистая) левая DLPFC — TBS потенциально выгодна из-за ее короткой продолжительности сеанса и индукции нейропластичности ⁶ ; и (3) низкополевой синхронизированный TMS (sTMS), который теоретически может выполнять стимуляцию, синхронизированную с частотой α человека. ⁷ Наконец, также были протестированы варианты HF-rTMS и LF-rTMS, такие как ускоренный HF-rTMS (aTMS) и прайминговый LF-rTMS (pTMS). Первое вмешательство предусматривает 4 или более сеансов стимуляции HF-rTMS в день для усиления антидепрессивного ответа, тогда как pTMS состоит из «праймирования» стратегии путем введения высокочастотной rTMS перед LF-rTMS, теоретически повышая эффективность LF-rTMS. ⁸

Этот систематический обзор и сетевой метаанализ (NMA) направлен на установление клинически значимой иерархии эффективности и приемлемости различных методов rTMS для лечения БДР посредством интеграции и синтеза имеющихся доказательств.В отличие от стандартного попарного метаанализа, NMA позволяют сравнивать различные вмешательства rTMS, даже если они не сравнивались напрямую в непосредственных испытаниях. ⁹

Протокол исследования был зарегистрирован в PROSPERO и априори опубликован (Приложение 1). ¹⁰ Этот отчет также соответствует заявлению PRISMA ¹¹ и его расширению для NMA. ¹²

Мы проводили поиск в PubMed / MEDLINE, EMBASE, PsycInfo и Web of Science с момента создания до 1 октября 2016 г.Полная стратегия поиска описана в электронном приложении 1 в Приложении 2. Два автора (A.R.B. и A.F.C.) независимо друг от друга выполнили поиск. Разногласия обсуждались с третьим автором (Z.J.D.) и разрешались консенсусом.

Были включены только рандомизированные клинические испытания (РКИ) с участием пациентов с первичным диагнозом острого униполярного или биполярного депрессивного эпизода, включая те, которые не исключали сопутствующие заболевания, такие как тревожность или расстройства личности.Мы исключили исследования, в которых участвовали участники с вторичными расстройствами настроения (например, постинсультная депрессия).

Мы включили испытания, в которых сравнивались как минимум 2 из следующих вмешательств: LF-rTMS над правой DLPFC, HF-rTMS над левой DLPFC, двусторонняя rTMS (LF над правой и HF над левой DLPFC), TBS (включая прерывистую TBS над левым DLPFC, непрерывным над правым DLPFC или двусторонним), pTMS над правым DLPFC, aTMS над левым DLPFC, sTMS, dTMS над левым DLPFC и фиктивным.Кроме того, 1 Гц или менее и 5 Гц или более определяют соответственно низкую и высокую частоту.

Критериями исключения были другие дизайны исследований, испытания, в которых проводилось менее 10 сеансов rTMS, с использованием частот от 2 до 4 Гц или сравнением только одного метода вмешательства rTMS.

Извлечение данных и показатели результатов

Первый и последний авторы независимо друг от друга выполнили поиск и извлекли данные в соответствии с заранее разработанным контрольным списком извлечения данных.Для перекрестных (внутриучасточных) исследований мы рассматривали только данные первого периода (до кроссовера).

Основными критериями исхода были процент ответов и приемлемость (процент выбытия). Частота ремиссии была вторичным исходом.

Частота ответа и ремиссии была получена из каждого исследования на основе шкалы первичных результатов исследования. Если бы в исследовании не была указана шкала первичных результатов, показатели ответа и ремиссии были бы получены на основе 17-балльной шкалы оценки депрессии Гамильтона (HDRS-17).Ответ был определен как улучшение на 50% или более по сравнению с исходным уровнем согласно шкале первичной депрессии в исследовании. Ремиссия определялась как 7 или меньше, 8 или меньше или 10 или меньше по шкале оценки депрессии HDRS-17, HDRS-21 или Монтгомери-Асберга (MADRS) соответственно. Лица, ответившие на лечение, и лица, отправившие лечение, рассчитывались на основе намерения лечиться, т. Е. Анализы основывались на общем количестве участников на исходном уровне. Поэтому мы использовали наиболее консервативный сценарий, рассматривая участников, которые не предоставили данные о результатах, как неудачников.

Для приемлемости мы оценили количество пациентов, которые первоначально были включены, выбыли и завершили исследование, чтобы оценить процент выбывших.

Мы также извлекли данные о следующих характеристиках, которые могут действовать как модификаторы эффекта: пол, возраст, набор только образцов устойчивой к лечению депрессии, биполярная депрессия, исходная тяжесть депрессии, параметры стимуляции (частота в герцах, моторный порог, количество сеансов , количество импульсов за сеанс и метод позиционирования катушки) и фиктивная процедура.Кроме того, исследования были классифицированы как «дополнительные», когда рТМС доставлялась пациентам по стабильному фармакологическому режиму; «Монотерапия», когда рТМС применялась у пациентов без антидепрессантов; и «усиление», когда рТМС и фармакологическое вмешательство начинаются одновременно, рТМС используется для усиления («ускорения») эффективности фармакотерапии.

Наконец, мы связались с авторами испытания, чтобы запросить отсутствующие данные о результатах или другие недостающие характеристики, когда их невозможно было получить из имеющегося отчета.

Два независимых автора (A.R.B. и A.H.M.) оценили риск смещения (межэкспертная надежность 0,84) для каждой области, описанной в Кокрановском инструменте риска смещения. ¹³ Затем исследования были дополнительно классифицированы по категории общего риска систематической ошибки (Приложение 2 к Приложению 2).

Оценка клинических допущений

Мы проверили, были ли идентифицированные исследования достаточно однородными, сравнив качественные характеристики исследований и популяций в подходящих испытаниях.Транзитивность (т. Е. Допущение, что можно достоверно сравнить варианты обработки A и B с помощью одной или нескольких анкерных обработок) ¹⁴ является основной предпосылкой, лежащей в основе NMA, и требует тщательной оценки. Мы оценили правдоподобие транзитивности наших данных, первоначально оценив сходство конкурирующих вмешательств, когда они оценивались в исследованиях с разным дизайном (например, если они применялись одинаково в исследованиях с активным и фиктивным контролем), а затем сравнили распределение модификаторов потенциального эффекта с достаточным количеством данных по различным прямым сравнениям. ¹⁵

Синтез данных и оценка статистических допущений

Первоначально мы провели стандартный попарный метаанализ для оценки доступных прямых относительных эффектов конкурирующих вмешательств с использованием модели случайных эффектов в статистическом программном обеспечении Stata (пакет метан, версия 3.03; StataCorp). ¹⁶ В этих анализах мы оценили разные параметры неоднородности для каждого попарного сравнения, и мы оценили статистическую неоднородность, используя статистику и ее 95% доверительные интервалы. ^{17 , 18}

Затем мы выполнили NMA для каждого результата, используя подход многомерного метаанализа в статистическом программном обеспечении Stata (сетевой пакет, версия 1.2.0; StataCorp) ¹⁹ и предполагая общий параметр неоднородности для всех сравнений в пределах результата. ²⁰ Результаты представлены в виде суммарного отношения относительных шансов (OR) для каждого возможного попарного сравнения. В тексте OR больше 1 указывает на первое упомянутое вмешательство. Иерархия лечения оценивалась с использованием поверхности под кривой совокупного ранжирования (SUCRA), которая выражает эффективность и приемлемость каждого лечения по сравнению с гипотетическим лечением, которое всегда будет оцениваться первым без неопределенности. ²¹ Чтобы оценить величину статистической неоднородности (т. Е. Различия в относительных эффектах между испытаниями сверх того, что можно было бы ожидать случайно) в каждой сети, мы сравнили параметр неоднородности (τ) с эмпирическими распределениями, предложенными Turner et al. ²² Мы также оценили интервалы прогнозирования оценок сети, чтобы оценить уровень дополнительной неопределенности, ожидаемой в будущих исследованиях из-за неоднородности ²³ , используя пакет сетевых графиков в статистическом программном обеспечении Stata (версия 1.2.1; StataCorp). ^{24 , 25}

Мы оценили допущение о согласованности (т. Е., Что относительные эффекты от полученных прямых и косвенных доказательств из одного и того же сравнения лечения согласуются) на местном уровне, используя подход, специфичный для петли (предполагая общую гетерогенность для всех петель в каждом исходе), и метод разделения узлов (или разделения по сторонам). ^{24 , 26 , 27} Мы также использовали модель взаимодействия «дизайн-лечение», которая учитывает все возможные источники несогласованности в сети и обеспечивает глобальный тест для оценки несогласованности во всей сети. ²⁸

Эффекты небольших исследований и дополнительный анализ

Мы оценили наличие эффектов малых исследований для каждого результата, нарисовав скорректированный для сравнения график воронки ²⁵ , который учитывает тот факт, что в разных исследованиях сравниваются разные наборы вмешательств.Графики-воронки включали все сравнения активного вмешательства с фиктивным.

Всякий раз, когда обнаруживалась важная неоднородность или несоответствие, мы рассматривали заранее определенные клинико-демографические характеристики, которые могут действовать как модификаторы эффекта, в качестве возможных источников. В частности, мы провели сетевую мета-регрессию, используя в качестве ковариант следующие переменные, по которым было доступно достаточно данных: возраст участников, исходная тяжесть, метод (монотерапия, дополнение, увеличение), включение устойчивой к лечению депрессии (TRD, которая была проанализированы в соответствии с количеством неудачных испытаний и бинарным образом из-за неточностей в определении TRD ²⁹ ), включения пациентов с биполярным расстройством, процента женщин и периода наблюдения.

Наконец, мы выполнили 3 анализа чувствительности для 2 основных исходов, из которых: (1) мы исключили исследования с высоким риском общей систематической ошибки; (2) мы включили только исследования первичного использования rTMS, следовательно, на пациентах, устойчивых к лечению, и в качестве дополнительного вмешательства; и (3) мы синтезировали только исследования с минимум 15 сеансами.

Характеристики и риск смещения включенных исследований

Из 1121 ссылки 1040 были исключены по нескольким причинам, и 81 РКИ было включено ^{5 , 7 , 30 -107} (70 исследований с двумя группами и 11 исследований с тремя группами), которые предоставляют информацию о 101 сравнения между 9 различными группами rTMS (включая фиктивные) (рис. 1).Обратите внимание, что в Stern et al ¹⁰⁰ не была включена исследовательская группа, которая выполняла низкочастотную rTMS над левым DLPFC. HF-rTMS и фиктивное сравнение было наиболее распространенным (рис. 2), с наибольшим вкладом в оценку для всей сети как для ответа (см. Рис. 1 в дополнении 2), так и для ремиссии (см. Рис. 2 в дополнении 2).

Мы обнаружили, что 21,0%, 67,9% и 11,1% исследований имели общий низкий, неясный и высокий риск смещения соответственно. В основном неясный риск систематической ошибки имел место из-за неточностей в отчетах о процедурах рандомизации или распределения и / или несовершенного слепого анализа (приложение 2 к Приложению 2).

Оценка клинических допущений

Из 4233 пациентов со средним возрастом 46 лет 2501 составляли женщины (59,1%). В большинстве испытаний (74,1%) участвовали только пациенты с устойчивой к лечению депрессией, выполнялось от 10 до 15 сеансов rTMS (69,1%), использовался метод «5 см» или «6 см» для позиционирования катушки (79%) и использовался rTMS в качестве дополнения. на терапии (69.1%) (eТаблица 1 в Приложении 2). Никаких серьезных расхождений в отношении возраста, исходной тяжести, распределения по полу и количества сеансов в доступных прямых сравнениях не было (см. Рисунок 3 в Приложении 2). Таким образом, предположение о транзитивности, вероятно, сохранится в наших данных.

Относительные эффекты и относительное ранжирование вмешательств

Согласно прямым данным, двусторонние, HF-rTMS, LF-rTMS и TBS были статистически значимо более эффективными, чем фиктивные в отношении ответа (OR, 3.39 [95% ДИ, 1,91-6,02]; OR 3,28 [95% ДИ 2,33–4,61]; OR 2,48 [95% ДИ 1,22-5,05]; OR, 2,57 [95% ДИ, 1,17–5,62], соответственно) (eTable 2 в Приложении 2). pTMS не сравнивался напрямую с фиктивным (рис. 2). Ни одно из активных вмешательств не показало лучших результатов по сравнению с другим активным компаратором.

Согласно результатам NMA, двусторонний (OR, 3,96; 95% ДИ, 2,37-6,60), HF-rTMS (OR, 3,07; 95% CI, 2,24-4,21) и LF-rTMS (OR, 2,37; 95% CI, 1,52-3,68), а также pTMS (OR, 4.66; 95% ДИ 1,70–12,77) и TBS (ОШ 2,54; 95% ДИ 1,07–6,05) оказались более эффективными, чем имитация (таблица). Кроме того, двусторонняя rTMS была более эффективной, чем sTMS (OR, 3,65; 95% CI, 1,02-13,06), но не было обнаружено других важных различий между 8 активными вмешательствами rTMS.

Согласно SUCRA, pTMS (84,5%) и двусторонняя rTMS (82,0%) заняли 2 первые позиции для ответа (eFigure 4 в Приложении 2).

Прямые данные свидетельствуют о том, что двусторонняя rTMS более приемлема, чем LF-rTMS (OR, 2.43; 95% ДИ, 1,11-5,30) (eTable 3 в Приложении 2). Однако это открытие в первую очередь основано на Fitzgerald et al. ⁵⁴ с 92% весом в оценке, тогда как в Pallanti et al ⁹² эти вмешательства не различались с точки зрения приемлемости. Не было обнаружено каких-либо серьезных различий между показателями отсева из других вмешательств.

Модель NMA предполагает, что pTMS значительно более приемлем, чем HF-rTMS (OR, 3,45; 95% CI, 1,15-10,0) и LF-rTMS (OR, 3.70; 95% CI, 1,25-11,1), а также sTMS (OR, 4,35; 95% CI, 1,3-14,29) и имитация (OR, 3,70; 95% CI, 1,25-11,11) (таблица).

Расчетный относительный рейтинг приемлемости в целом был совместим с рейтингом ответов, поэтому pTMS и двусторонняя rTMS были помещены на 2 первых места (см. Рис. 5 в Приложении 2).

Результаты были аналогичны ответу, но более неопределенны. Прямые данные свидетельствуют о том, что двусторонняя пТМС более эффективна, чем ВЧ-пТМС (OR, 4.02; 95% ДИ 1,3–12,35), и оба вмешательства работают лучше, чем фиктивные (ОШ, 5,75; 95% ДИ, 1,93–17,24 и ОШ, 2,72; 95% ДИ, 1,92–3,86, соответственно) (таблица 4 в Приложении 2).

Результаты NMA предполагают, что двусторонняя пТМС лучше, чем сТМС с точки зрения ремиссии (OR, 4,95; 95% CI, 1,03-23,71), тогда как двусторонняя (OR, 4,22; 95% CI, 1,96-9,05), LF-rTMS (OR , 2,70; 95% ДИ, 1,51-4,82), HF-rTMS (OR, 2,73; 95% CI, 1,78-4,20) и pTMS (OR, 4,37; 95% ДИ, 1,10-17,47) более эффективны, чем имитация ( eТаблица 5 в Приложении 2).

Наконец, двусторонняя rTMS и pTMS снова заняли 2 первых места в относительном рейтинге вмешательств (см. Рис. 6 в Приложении 2).

Оценка статистической неоднородности и несогласованности

Неоднородность сети была средней или большой для ответа (τ = 0.47) с учетом прогнозных распределений для субъективного результата. ¹⁰⁸ Интервалы прогнозирования предполагают, что в будущем исследовании для сравнений LF-rTMS с фиктивным и TBS против фиктивного (рис. 3) ожидается увеличение неопределенности. Неоднородность сети для приемлемости была оценена как нулевая. Однако значительная неоднородность присутствовала для HF-rTMS по сравнению с двусторонним (τ = 0,58; I ² , 42% [95% ДИ, 0–80%]). По сравнению с ответом гетерогенность ремиссии была больше, а также доверительные интервалы и / или интервалы прогноза для некоторых сравнений были шире (рис. 3).

Модель взаимодействия «дизайн-лечение» не предполагала наличия статистической несоответствия для каких-либо исходов (ответ, P = 0,92; приемлемость, P = 0,89; ремиссия, P = 0,35).

Подход, специфичный для петель, выявил 1 петлю (образованную двусторонним, HF-rTMS и LF-rTMS), представляющую статистическую несогласованность для ремиссии (коэффициент несогласованности, 1,74; 95% ДИ, 0,19-3,30), и ни одной петли для ответа и приемлемости (см. Рис. 7 на рис. Дополнение 2).Аналогичные выводы были сделаны с помощью метода бокового расщепления, который показал, что прямые и косвенные данные не находятся в статистическом согласии для сравнения двустороннего против LH-rTMS и двустороннего против HF-rTMS для ремиссии (таблица 6 в Приложении 2).

Эффекты небольших исследований и дополнительный анализ

Воронкообразные графики, скорректированные для сравнения, выглядели симметричными для обоих исходов эффективности, но скорее асимметричными для приемлемости, что свидетельствует о том, что небольшие исследования имели тенденцию отдавать предпочтение активным вмешательствам больше, чем крупным исследованиям, касающимся выбывших (см. Рис. 8 в Приложении 2).

Никакие объясняющие переменные, использованные в мета-регрессии, не снижали предполагаемую неоднородность ответа, коэффициенты регрессии были незначительными и близкими к нулю; однако это открытие можно частично объяснить низкой мощностью обнаружения важных ассоциаций.

Анализ чувствительности, из которого мы исключили исследования с высоким риском общей систематической ошибки, дал аналогичные, но менее точные результаты по сравнению с нашим первичным анализом (таблица 7 в Приложении 2).Кроме того, результаты не изменились существенно, когда мы синтезировали только исследования, в которых рТМС использовалась в качестве дополнительной терапии для пациентов, устойчивых к лечению; тем не менее, неоднородность этого ограниченного анализа была намного меньше (почти нулевая) для ответа по сравнению с первичным анализом (таблица 8 в Приложении 2). Когда мы ограничили анализ исследованиями, по крайней мере, с 15 сеансами, результаты были еще более неопределенными и только двусторонними, LF-rTMS и HF-rTMS оказались более эффективными, чем фиктивные (таблица 9 в Приложении 2).

Мы сравнили эффекты 8 вмешательств rTMS (ускоренных, двусторонних, глубоких, высокочастотных, низкочастотных, первичных низкочастотных, синхронизированных и θ-всплесков rTMS) и ложных вмешательств при БДР, используя данные 81 РКИ (4233 пациента с депрессия) с использованием стандартных попарных и сетевых метаанализов. Только pTMS, двусторонний, HF, TBS и LF превзошли фиктивный ответ и, за исключением TBS, по ремиссии. Более того, двусторонняя rTMS оказалась лучше sTMS.Расчетное относительное ранжирование методов лечения предполагало, что pTMS и двусторонняя rTMS работают лучше среди всех вмешательств rTMS с точки зрения эффективности. Тем не менее, результаты были неточными для большинства сравнений между активными вмешательствами, и поэтому не могло быть подтверждено однозначных доказательств превосходства какого-либо конкретного вмешательства. Наконец, приемлемость всех активных вмешательств была похожа на фиктивную, что подтверждает их хорошую переносимость.

Было обнаружено, что

pTMS является более приемлемым (т.е. с меньшей частотой отсева), чем HF-rTMS, LF-rTMS, sTMS и фиктивный.Это вмешательство состоит в усилении подавления возбудимости путем примирования низкочастотного протокола коротким периодом высокочастотной стимуляции — механизма, описываемого как гомеостатическая пластичность и основанного на теории Биненшток-Купере-Манро (BCM), которая предсказывает, что LTP / Синаптическая активность LTD гомеостатически настроена на предыдущий уровень постсинаптической активности. ¹⁰⁹ Несмотря на это, количество доказательств невелико, так как только 2 РКИ, проведенные одной и той же группой и не контролируемые ложным контролем, были проведены для БДР. ^{8 , 53}

Предыдущие стандартные метаанализы ¹¹⁰ также продемонстрировали превосходство двусторонней rTMS над фиктивной. Его эффективность основана на предположении о сочетании высокочастотной (увеличивающей возбудимость) стимуляции над гипоактивным левым DLPFC и низкочастотной (снижающей возбудимость) rTMS над гиперактивным правым DLPFC. ¹¹¹ Двусторонняя rTMS может быть более эффективной, чем HF-rTMS и LF-rTMS. Фактически, прямые доказательства показали, что двусторонняя rTMS превосходит HF в отношении ремиссии, а сетевые данные показали, что она также превосходит синхронизированную TMS в отношении ответа и ремиссии.Наши результаты показывают, что для дальнейшего изучения эффективности этого вмешательства следует провести более крупные РКИ.

Кроме того, TBS оказался более эффективным для лечения БДР, чем имитация. Это открытие заслуживает дальнейшего клинического исследования, потому что сеанс TBS длится всего около 5 минут по сравнению с 30 минутами или дольше для других стратегий.

Наконец, глубокая, синхронизированная и ускоренная TMS была не более эффективна, чем фиктивная, основанная на данных ITT и нашем статистическом подходе.Тем не менее, эти вмешательства были недостаточно изучены и требуют более контролируемых исследований для определения их эффективности.

Достоверность доказательств и ограничения настоящего обзора

Мы объединили вклад прямых сравнений для 2 основных исходов с оценками риска систематической ошибки, чтобы получить процент информации, полученной из исследований с низким, неясным и высоким риском систематической ошибки. ¹¹² Данные, представленные на электронном рисунке 9 в Приложении 2, подразумевают, что основная часть доказательств для обоих первичных исходов поступает из исследований с неясным риском систематической ошибки. Тем не менее, в нашем анализе чувствительности риск систематической ошибки не повлиял.

Большинство исследований представляли неясный риск систематической ошибки, в основном из-за неадекватности слепого анализа, что является хорошо известным методологическим недостатком РКИ rTMS. ¹¹³ Ослепление особенно уязвимо в исследованиях с использованием наклонной катушки в качестве имитации, а также в исследованиях, сравнивающих 2 или более активных стимуляции.Из-за таких проблем большинство испытаний представляли неясный риск систематической ошибки, связанной с ослеплением.

Мы не могли формально изучить влияние каждого потенциального модификатора эффекта на правдоподобие транзитивности из-за отсутствия данных. Однако мы не обнаружили серьезных расхождений между прямыми сравнениями в распределении характеристик исследований, по которым было доступно достаточно данных.

Мы обнаружили умеренную несогласованность в одной конкретной петле сети для обоих результатов эффективности, а также гетерогенность от умеренной до большой.Это открытие можно объяснить исследованием Blumberger и др. ³⁷ , в котором, несмотря на сходство с предыдущими двусторонними испытаниями rTMS, использовалась оптимизированная стратегия (больше сеансов лечения, локализация DLPFC на основе магнитно-резонансной томографии и более высокая интенсивность) ранее.

Некоторые узлы не были хорошо связаны (рис. 2), что могло привести к неточным оценкам относительного эффекта, особенно при сравнении различных активных вмешательств. Кроме того, некоторые сравнения активного и фиктивного лечения (например, dTMS, sTMS) основаны на одном исследовании, что требует проведения дополнительных РКИ.Более того, из-за небольшого количества исследований TBS, «TBS», как показано на рисунке 2, представляет результаты левого iTBS, правого cTBS и двустороннего TBS, которые исследовались вместе.

Графики воронки, скорректированные для сравнения, показали, что эффекты небольших исследований могут влиять на результат приемлемости, но не на результаты эффективности. Более того, мы считаем, что предвзятость публикации маловероятна, учитывая нашу комплексную стратегию поиска, которая также включала неопубликованные данные, а также исследования, представленные на конференциях, и списки литературы из предыдущих метаанализов.

Наконец, в большинстве испытаний отсутствующие данные обрабатывались с использованием метода переноса последнего наблюдения (LOCF), который, хотя и широко используется, может вносить систематическую ошибку. ¹¹⁴ Тем не менее, это типичный подход, применяемый в психиатрических испытаниях, и пока нет никакого способа уменьшить эту систематическую ошибку на уровне метаанализа, поскольку систематические рецензенты имеют доступ только к вмененным данным LOCF.

Могут существовать различия в клинической эффективности и приемлемости между методами рТМС, но не могут быть подтверждены на основе имеющихся данных.Наши данные предполагают, что двусторонняя rTMS, вероятно, более эффективна, чем LF-rTMS, потому что их относительное OR было лишь незначительно статистически незначимым и одинаково приемлемым как LF-rTMS и HF-rTMS; это открытие подразумевает, что двусторонняя rTMS может быть рассмотрена до применения этих методов. Положительные результаты для TBS и pTMS по сравнению с фиктивными требуют дальнейшего исследования. Новые вмешательства (ускоренная, глубокая и синхронизированная rTMS) не оказались более эффективными, чем фиктивные. Тем не менее, доступные данные о других вмешательствах, кроме двусторонних, LF-rTMS и HF-rTMS, скудны.Таким образом, необходимы новые высококачественные РКИ, чтобы установить их эффективность с большей степенью достоверности.

Автор для переписки: Андре Р. Брунони, MD, PhD; Междисциплинарный центр прикладной нейромодуляции; Средний. Профессор Lineu Prestes, 2565, 3o andar, CEP 05508-000, Сан-Паулу (SP), Бразилия ([email protected]).

Принято к публикации: 26 октября 2016 г.

Исправление: Эта статья была исправлена ​​на предмет ошибок 22 февраля 2017 г.

Опубликован онлайн: 28 декабря 2016 г. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2016.3644

Вклад авторов: Д-р Брунони имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность и точность данных. анализа данных.

Концепция и дизайн: Brunoni, Gattaz, Carvalho.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Брунони, Чаймани, Моффа, Разза, Даскалакис, Карвалью.

Составление рукописи: Брунони, Чаймани, Разза.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Брунони, Чаймани, Моффа, Гаттаз, Даскалакис, Карвалью.

Статистический анализ: Брунони, Чаймани, Даскалакис.

Административная, техническая или материальная поддержка: Brunoni, Gattaz.

Надзор: Брунони, Карвалью.

Другое: Моффа.

Раскрытие информации о конфликте интересов: За последние 3 года д-р Даскалакис получил поддержку в виде исследований и оборудования в натуральной форме для инициированного исследователем исследования через Brainsway Inc и Magventure Inc. Д-р Даскалакис также работал в консультативном совете Sunovion, Hoffmann-La Roche Limited и Merck, а также получил поддержку докладчиков от Eli Lilly. Подразделение Brain Intervention от CAMH поддерживается Фондом психического здоровья Онтарио (OMHF), Канадскими институтами исследований в области здравоохранения (CIHR), Фондом исследований мозга и поведения, семьей Темерти и семьей Грант, а также через Центр наркологии и психиатрии. Фонд психического здоровья (CAMH) и Институт Кэмпбелла.Д-ру Брунони поддержали следующие гранты: молодой исследователь NARSAD 2013 г. от Фонда исследований мозга и поведения (грант № 20493), молодой исследователь FAPESP 2013 г. от Государственного фонда Сан-Паулу (грант № 20911-5) и Национальный совет по науке и науке. Технологическое развитие (CNPq, номер гранта 470904). Д-р Брунони является лауреатом исследовательской стипендии CNPq (303197). Лаборатория неврологии (LIM27) получает финансовую поддержку от Associação Beneficente Alzira Denise Hertzog da Silva (ABADHS).Доктора Карвалью и Брунони получают стипендию от CNPq (уровень 2). У авторов нет других сведений о конфликте интересов.

1. Феррари Эй Джей, Чарлсон FJ, Норман RE, и другие. Бремя депрессивных расстройств по странам, полу, возрасту и годам: результаты исследования глобального бремени болезней 2010 г. PLoS Med . 2013; 10 (11): e1001547.PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Rush AJ, Триведи MH, Вишневски SR, и другие; STAR * D Исследовательская группа.Бупропион-SR, сертралин или венлафаксин-XR после неэффективности приема СИОЗС при депрессии. N Engl J Med . 2006; 354 ​​(12): 1231-1242.PubMedGoogle ScholarCrossref 3. Милев RV, Джакоббе П, Кеннеди SH, и другие; CANMAT Depression Work Group. Канадская сеть лечения настроения и тревожности (CANMAT), 2016 г. Клинические рекомендации по ведению взрослых с большим депрессивным расстройством: Раздел 4. Нейростимуляционные методы лечения. Can J Psychiatry . 2016; 61 (9): 561-575.PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Mayberg HS, Браннан СК, Текелл JL, и другие. Региональные метаболические эффекты флуоксетина при большой депрессии: серийные изменения и взаимосвязь с клиническим ответом. Биологическая психиатрия . 2000; 48 (8): 830-843.PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Левковиц Y, Isserles М., Падберг F, и другие. Эффективность и безопасность глубокой транскраниальной магнитной стимуляции при большой депрессии: проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Мировая психиатрия . 2015; 14 (1): 64-73.PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Bakker N, Шахаб С, Джакоббе П, и другие. rTMS дорсомедиальной префронтальной коры при большой депрессии: безопасность, переносимость, эффективность и предикторы исхода для 10 Гц по сравнению с периодической стимуляцией тета-всплеском. Стимул мозга . 2015; 8 (2): 208-215.PubMedGoogle ScholarCrossref 7. Leuchter AF, Cook И.А., Фейфель D, и другие. Эффективность и безопасность синхронизированной транскраниальной магнитной стимуляции с низким полем (sTMS) для лечения большой депрессии. Стимул мозга . 2015; 8 (4): 787-794.PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Фицджеральд. ПБ, Хой К., Маккуин S, и другие. Прайминговая стимуляция повышает эффективность низкочастотной транскраниальной магнитной стимуляции правой префронтальной коры при большой депрессии. Дж. Клин Психофармакол . 2008; 28 (1): 52-58. PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Миллс. Э.Дж., Торлунд К. Иоаннидис JP. Демистификация пробных сетей и сетевого метаанализа. BMJ . 2013; 346: f2914.PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Liberati А, Альтман Д.Г., Тецлафф J, и другие. Заявление PRISMA для представления систематических обзоров и метаанализов исследований, оценивающих медицинские вмешательства: объяснение и уточнение. ПЛоС Мед . 2009; 6 (7): e1000100.PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Hutton B, Саланти G, Колдуэлл DM, и другие. Заявление о расширении PRISMA для составления отчетов о систематических обзорах, включающих сетевой метаанализ медицинских вмешательств: контрольный список и пояснения. Энн Интерн Мед. . 2015; 162 (11): 777-784.PubMedGoogle ScholarCrossref 13.

Хиггинс J, зеленый Справочник С. Кокрейн по систематическим обзорам вмешательств, версия 5.0.2. (обновлено в сентябре 2009 г.). Кокрановское сотрудничество, 2008-2009 гг. htth: //www.cochrane-handbook.org. По состоянию на 20 февраля 2016 г.

14.Salanti G. Непрямое и смешанное сравнение лечения, сетевой или множественный метаанализ лечения: много названий, много преимуществ, много опасений по поводу инструмента синтеза доказательств следующего поколения. Res Synth Methods . 2012; 3 (2): 80-97.PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Jansen JP, Naci H. Является ли сетевой метаанализ таким же действенным, как стандартный попарный метаанализ? Все зависит от распределения модификаторов эффекта. BMC Med . 2013; 11: 159.PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Харрис. Р., Брэдберн М, Дикс J, Харборд РМ, Альтман D, Стерн JA. Метан: метаанализ фиксированных и случайных эффектов. Stata J .2008; 8 (1): 3. Google Scholar, 18, Джексон. D, Барретт JK, рис S, белый ИК, Хиггинс JP. Модель взаимодействия «дизайн-лечение» для сетевого метаанализа со случайными эффектами несогласованности. Stat Med . 2014; 33 (21): 3639-3654.PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Liu Y, Ван W, Чжан AB, Бай X, Чжан Маневры С. Эпли и Семонта при доброкачественном пароксизмальном позиционном головокружении заднего канала: сетевой метаанализ. Ларингоскоп . 2016; 126 (4): 951-955.PubMedGoogle ScholarCrossref 20. Белый. ИК, Барретт JK, Джексон Д, Хиггинс JP. Последовательность и непоследовательность в сетевом метаанализе: оценка модели с использованием многомерной мета-регрессии. Res Synth Methods . 2012; 3 (2): 111-125.PubMedGoogle ScholarCrossref 21. Саланти G, Адес А.Е., Иоаннидис JP. Графические методы и числовые сводки для представления результатов метаанализа множественных обработок: обзор и учебное пособие. Дж. Клин Эпидемиол . 2011; 64 (2): 163-171.PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Turner L, Шамсир L, Альтман DG, Schulz К.Ф., Мохер D. Влияет ли использование заявления CONSORT на полноту отчетности о рандомизированных контролируемых испытаниях, публикуемых в медицинских журналах? Кокрановский обзор. Syst Ред. . 2012; 1 (1): 60.PubMedGoogle ScholarCrossref 24. Чаймани А, Саланти G. Визуализация предположений и результатов в сетевом метаанализе: пакет сетевых графиков. Stata J . 2015; 15 (4): 905-950.Google Scholar, 25. Чаймани. А, Хиггинс JP, Мавридис D, Спиридонос П, Саланти G. Графические инструменты для сетевого метаанализа в STATA. PLoS One . 2013; 8 (10): e76654.PubMedGoogle ScholarCrossref 26.Bucher ХК, Гайятт GH, Гриффит LE, Уолтер SD. Результаты прямого и косвенного сравнения лечения в метаанализе рандомизированных контролируемых исследований. Дж. Клин Эпидемиол .1997; 50 (6): 683-691.PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Dias S, Велтон Нью-Джерси, Колдуэлл DM, Ades AE. Проверка согласованности в метаанализе сравнения смешанного лечения. Stat Med . 2010; 29 (7-8): 932-944.PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Higgins JP, Джексон D, Барретт JK, Лу G, Адес AE, белый ИК. Последовательность и непоследовательность в сетевом метаанализе: концепции и модели для многосторонних исследований. Res Synth Methods .2012; 3 (2): 98-110.PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Berlim М.Т., Турецкий G. Определение, оценка и определение стадии резистентной к лечению большой депрессии: обзор современных концепций и методов. Can J Psychiatry . 2007; 52 (1): 46-54.PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Aguirre Я, Карретеро B, Ибарра О, и другие. Возраст определяет эффективность низкочастотной транскраниальной магнитной стимуляции при большой депрессии. J Влияет на Disord . 2011; 130 (3): 466-469.PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Anderson IM, Delvai Н.А., Ашим B, и другие. Дополнительная быстрая повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция при депрессии. Br J Психиатрия . 2007; 190: 533-534.PubMedGoogle ScholarCrossref 32. Эйвери DH, Хольцхаймер PE III, Фаваз W, и другие. Контролируемое исследование повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при лекарственно-устойчивой большой депрессии. Биологическая психиатрия . 2006; 59 (2): 187-194.PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Baeken C, Вандерхассельт Массачусетс, Ремю J, и другие. Интенсивное лечение HF-rTMS у резистентных к лекарствам пациентов с униполярной депрессией. J Влияет на Disord . 2013; 151 (2): 625-631.PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Bakim Б, Узун УП, Карамустафалиоглу О, и др. Сочетание медикаментозной терапии антидепрессантами и высокочастотной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при лекарственно-устойчивой депрессии. Клин Псикофармакол Б . 2012; 22 (3): 244-253.Google ScholarCrossref 35.Berman RM, Нарасимхан М, Санакора Г, и другие. Рандомизированное клиническое испытание повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при лечении большой депрессии. Биологическая психиатрия . 2000; 47 (4): 332-337.PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Blumberger DM, Mulsant BH, Фитцджеральд ПБ, и другие. Рандомизированное двойное слепое фиктивно-контролируемое сравнение односторонней и двусторонней повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции для лечения резистентной большой депрессии. Мировая биология психиатрии . 2012; 13 (6): 423-435.PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Blumberger DM, Маллер Джей Джей, Томсон L, и другие. Односторонняя и двусторонняя повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, направленная на МРТ, для лечения резистентной депрессии: рандомизированное контролируемое исследование. J Psychiatry Neurosci . 2016; 41 (4): E58-E66.PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Boutros Н.Н., Георгиева Р., Хоффман RE, Орен DA, Файнгольд А, Берман RM.Отсутствие терапевтического эффекта от 2-недельного подпорогового курса транскраниальной магнитной стимуляции для лечения резистентной депрессии. Psychiatry Res . 2002; 113 (3): 245-254. PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Bretlau LG, Лунде М., Линдберг L, Undén М, Диссинг S, Беч P. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (пТМС) в сочетании с эсциталопрамом у пациентов с устойчивой к лечению большой депрессией: двойное слепое рандомизированное фиктивно-контролируемое исследование. Фармакопсихиатрия . 2008; 41 (2): 41-47.PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Brunelin J, Jalenques Я, трояк B, и другие; Группа ШАГ. Эффективность и безопасность низкочастотной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции для лечения резистентной депрессии: результаты большого многоцентрового французского РКИ. Стимул мозга . 2014; 7 (6): 855-863.PubMedGoogle ScholarCrossref 41.Chen SJ, Чанг Чемпион, Цай ХК, Чен СТ, Линь CCh.Превосходный антидепрессивный эффект через 1 месяц после пТМС: добавление пТМС для субъектов с лекарственно-устойчивой депрессией. Нейропсихиатр Dis Treat . 2013; 9: 397-401.PubMedGoogle ScholarCrossref 42. Чистяков А.В., Крейнин B, Мармор S, и другие. Предварительная оценка терапевтической эффективности непрерывной магнитной стимуляции тета-всплеском (cTBS) при большой депрессии: двойное слепое фиктивно-контролируемое исследование. J Влияет на Disord . 2015; 170: 225-229.PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Concerto C, Lanza G, кантон М, и другие. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция у пациентов с лекарственно-устойчивой большой депрессией: последующее клиническое исследование через шесть месяцев. Int J Psychiatry Clin Pract. . 2015; 19 (4): 252-258.PubMedGoogle ScholarCrossref 44.Dell’Osso B, Олдани L, Камури Г, и другие. Усиливающая повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) в неотложном лечении пациентов с депрессией с плохим ответом: сравнительное исследование между высокочастотной и низкочастотной стимуляцией. Eur Psychiatry . 2015; 30 (2): 271-276.PubMedGoogle ScholarCrossref 45.Duprat R, Desmyter S, Руди Р, и другие. Ускоренное лечение периодической стимуляции тета-выброса при лекарственно-устойчивой большой депрессии: быстрый путь к ремиссии? J Влияет на Disord . 2016; 200: 6-14.PubMedGoogle ScholarCrossref 46.Eche J, Мондино M, Haesebaert Ф, Сауд M, Пуле Э, Брунелин J. Низко- и высокочастотная повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция как дополнительное лечение рефрактерной депрессии. Фронтальная психиатрия . 2012; 3:13. PubMedGoogle ScholarCrossref 47. Эшвайлер GW, Вегерер C, Schlotter W, и другие. Левая префронтальная активация предсказывает терапевтические эффекты повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (пТМС) при большой депрессии. Psychiatry Res . 2000; 99 (3): 161-172.PubMedGoogle ScholarCrossref 48.Fitzgerald ПБ, Хой K, Gunewardene Р, и другие. Рандомизированное испытание односторонней и двусторонней транскраниальной магнитной стимуляции префронтальной коры при устойчивой к лечению большой депрессии. Психол Мед . 2011; 41 (6): 1187-1196.PubMedGoogle ScholarCrossref 49. Фитцджеральд ПБ, коричневый TL, Марстон Н.А., Даскалакис ZJ, Де Кастелла А, Кулькарни J. Транскраниальная магнитная стимуляция в лечении депрессии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Arch Gen Psychiatry . 2003; 60 (10): 1002-1008. PubMedGoogle Scholar, 50. Фитцджеральд. ПБ, Бенитес J, де Кастелла А, Даскалакис ZJ, Браун TL, Кулькарни Дж.Рандомизированное контролируемое исследование последовательной двусторонней повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции для лечения устойчивой депрессии. Am J Psychiatry . 2006; 163 (1): 88-94.PubMedGoogle ScholarCrossref 51.Fitzgerald ПБ, Хой К., Даскалакис ZJ, Кулькарни J. Рандомизированное исследование антидепрессивных эффектов низко- и высокочастотной транскраниальной магнитной стимуляции при резистентной к лечению депрессии. Подавить тревогу . 2009; 26 (3): 229-234.PubMedGoogle ScholarCrossref 52. Фицджеральд ПБ, Хой KE, сельдь SE, и другие. Двойное слепое рандомизированное исследование односторонней транскраниальной магнитной стимуляции левой и двусторонней префронтальной коры при лечении резистентной большой депрессии. J Влияет на Disord . 2012; 139 (2): 193-198.PubMedGoogle ScholarCrossref 53.Фицджеральд. ПБ, Хой KE, Сингх А, и другие. Эквивалентные положительные эффекты односторонней и двусторонней транскраниальной магнитной стимуляции префронтальной коры в большом рандомизированном исследовании устойчивой к лечению большой депрессии. Инт Дж. Нейропсихофармакол . 2013; 16 (9): 1975-1984.PubMedGoogle ScholarCrossref 54. Фитцджеральд. ПБ, Хой К.Э., Эллиот D, Маккуин S, Вамбек Л.Е., Даскалакис ZJ. Отрицательное двойное слепое контролируемое испытание последовательной двусторонней рТМС в лечении биполярной депрессии. J Влияет на Disord . 2016; 198: 158-162.PubMedGoogle ScholarCrossref 55.García-Anaya М., Гонсалес-Ольвера Дж., Рикардо-Гарселл J, и другие.Клинический и электрофизиологический эффект повторяющейся правой и левой транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с большим депрессивным расстройством. Салуд Мент . 2011; 34 (4): 291. Google Scholar, 56. Гарсия-Торо. М, Сальва Дж., Даумаль J, и другие. Транскраниальная магнитная стимуляция с высокой (20 Гц) и низкой (1 Гц) частотой в качестве адъювантной терапии при лекарственно-устойчивой депрессии. Psychiatry Res . 2006; 146 (1): 53-57.PubMedGoogle ScholarCrossref 57.Garcia-Toro М, Майоль А, Арнильяс ЧАС, и другие.Умеренная дополнительная польза от транскраниальной магнитной стимуляции при лекарственно-устойчивой депрессии. J Влияет на Disord . 2001; 64 (2-3): 271-275.PubMedGoogle ScholarCrossref 58.George MS, Вассерманн EM, Кимбрелл TA, и другие. Улучшение настроения после ежедневной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции левой префронтальной области у пациентов с депрессией: плацебо-контролируемое перекрестное испытание. Am J Psychiatry . 1997; 154 (12): 1752-1756. PubMedGoogle ScholarCrossref 59.Георгий МС, Нахас Z, Моллой М, и другие. Контролируемое испытание ежедневной ТМС левой префронтальной коры для лечения депрессии. Биологическая психиатрия . 2000; 48 (10): 962-970.PubMedGoogle ScholarCrossref 60.George МС, Лисэнби SH, Эйвери D, и другие. Ежедневная терапия левой префронтальной транскраниальной магнитной стимуляцией при большом депрессивном расстройстве: фиктивное рандомизированное исследование. Arch Gen Psychiatry . 2010; 67 (5): 507-516.PubMedGoogle ScholarCrossref 61.Хансен ЧП, Videbech П., Клемменсен К. Стерласон Р., Дженсен HM, Вестергаард P. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция как дополнительное лечение антидепрессантами. Возможность применения метода в клинических условиях. Nord J Psychiatry . 2004; 58 (6): 455-457.PubMedGoogle ScholarCrossref 62.Hausmann А, Кеммлер G, Уолпот М, и другие. Отсутствие пользы от повторной транскраниальной магнитной стимуляции при депрессии: проспективное, одноцентровое, рандомизированное, двойное слепое, фиктивно контролируемое «дополнительное» исследование. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2004; 75 (2): 320-322. PubMedGoogle Scholar, 63. Эрнандес-Рибас. R, Deus J, Pujol J, и другие. Выявление коррелятов с помощью изображений головного мозга клинического ответа на повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию (пТМС) при большой депрессии. Стимул мозга . 2013; 6 (1): 54-61.PubMedGoogle ScholarCrossref 64.Herwig U, Лампе Y, Juengling FD, и другие. Дополнительная rTMS для лечения депрессии: пилотное исследование с использованием стереотаксической катушечной навигации по данным ПЭТ. J Psychiatr Res . 2003; 37 (4): 267-275.PubMedGoogle ScholarCrossref 65.Herwig U, Фоллгаттер AJ, Höppner J, и другие. Антидепрессивные эффекты усиливающей транскраниальной магнитной стимуляции: рандомизированное многоцентровое исследование. Br J Психиатрия . 2007; 191: 441-448.PubMedGoogle ScholarCrossref 66.Holtzheimer PE III, Руссо Джей, Клейпул KH, Рой-Бирн П, Эйвери DH. Более короткая продолжительность депрессивного эпизода может предсказать ответ на повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию. Подавить тревогу . 2004; 19 (1): 24-30.PubMedGoogle ScholarCrossref 67.Höppner J, Шульц М, Ирмиш G, Mau R, Schläfke Д, Рихтер J. Антидепрессивная эффективность двух различных процедур rTMS. Высокая частота над левой по сравнению с низкой частотой над правой префронтальной корой по сравнению с фиктивной стимуляцией. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci . 2003; 253 (2): 103-109.PubMedGoogle Scholar68.Hu SH, Лай JB, Сюй ДР, и другие.Эффективность повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции кветиапином при лечении биполярной депрессии II типа: рандомизированное двойное слепое контрольное исследование. Научный сотрудник . 2016; 6: 30537.PubMedGoogle ScholarCrossref 69. Хуан ML, Luo BY, Ху JB, и другие. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция в сочетании с циталопрамом у молодых пациентов с первым эпизодом большого депрессивного расстройства: двойное слепое рандомизированное фиктивно-контролируемое исследование. Aust N Z J Психиатрия .2012; 46 (3): 257-264.PubMedGoogle ScholarCrossref 70.Isenberg K, Даунс D, Пирс K, и другие. Низкочастотная стимуляция rTMS правой лобной коры так же эффективна, как и высокочастотная стимуляция rTMS левой лобной коры для пациентов с депрессией, не принимающих антидепрессанты и устойчивых к лечению. Энн Клин Психиатрия . 2005; 17 (3): 153-159.PubMedGoogle ScholarCrossref 71.Jakob F, Брейкмайер Э.Л., Шоммер NC, и другие. Сверхвысокочастотная повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция при униполярной депрессии. Дж. Клин Психофармакол . 2008; 28 (4): 474-476.PubMedGoogle ScholarCrossref 72.Januel D, Дюмортье G, Вердон СМ, и другие. Двойное слепое фиктивно-контролируемое исследование правой префронтальной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS): терапевтический и когнитивный эффект при униполярной депрессии без лекарств в течение 4 недель. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 2006; 30 (1): 126-130.PubMedGoogle ScholarCrossref 73.Karamustafalioglu О, Озчелик Б, Узун U, и другие.Усиливающая повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция при лечении большой депрессии, устойчивой к лекарствам. Инт Дж. Нейропсихофармакол . 2010; 13 (Приложение 1): 152. Google Scholar, 74. Kauffmann. Компакт-диск, Cheema MA, Миллер БЫТЬ. Медленная правосторонняя префронтальная транскраниальная магнитная стимуляция как лечение лекарственно-устойчивой депрессии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Подавить тревогу . 2004; 19 (1): 59-62.PubMedGoogle ScholarCrossref 75.Kazemi Р, Ростами R, Хомами S, и другие.Электрофизиологические корреляты двусторонней и односторонней повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с биполярной депрессией. Psychiatry Res . 2016; 240: 364-375.PubMedGoogle ScholarCrossref 76.Klein Э, Крейнин Я, Чистяков А, и другие. Терапевтическая эффективность правой префронтальной медленной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при большой депрессии: двойное слепое контролируемое исследование. Arch Gen Psychiatry . 1999; 56 (4): 315-320.PubMedGoogle ScholarCrossref 77.Керсельман F, Ламан DM, van Duijn Х, ван Дуйн Массачусетс, Виллемс MA. Трехмесячное контрольное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при депрессии. Дж. Клиническая психиатрия . 2004; 65 (10): 1323-1328. PubMedGoogle ScholarCrossref 78.Kreuzer PM, Schecklmann М, Ленер А, и другие. Пилотное испытание ACDC: воздействие на переднюю часть поясной извилины с помощью двухконусной спирали rTMS для лечения депрессии. Стимул мозга . 2015; 8 (2): 240-246.PubMedGoogle ScholarCrossref 79.Krstić J, Бузаджич Я, Миланович SD, Илич Н.В., Пайич S, Илич ТЕЛЕВИЗОР. Низкочастотная повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция в правой префронтальной коре в сочетании с частичным лишением сна при резистентной к лечению депрессии: рандомизированное фиктивно-контролируемое исследование. J ECT . 2014; 30 (4): 325-331.PubMedGoogle ScholarCrossref 80.Li CT, Чен MH, Хуан CH, и другие.Эффективность стимуляции префронтального тета-взрыва при рефрактерной депрессии: рандомизированное фиктивно-контролируемое исследование. Мозг . 2014; 137 (Pt 7): 2088-2098.PubMedGoogle ScholarCrossref 81.Lingeswaran A. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция в лечении депрессии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Индийский журнал J Psychol Med . 2011; 33 (1): 35-44.PubMedGoogle ScholarCrossref 82.Loo C, Митчелл П, Сачдев П., Макдармонт B, Паркер G, Гандевия С.Двойное слепое контролируемое исследование транскраниальной магнитной стимуляции для лечения устойчивой большой депрессии. Am J Psychiatry . 1999; 156 (6): 946-948.PubMedGoogle ScholarCrossref 83.Loo СК, Митчелл ПБ, Крокер ВМ, и другие. Двойное слепое контролируемое исследование двусторонней префронтальной транскраниальной магнитной стимуляции для лечения устойчивой большой депрессии. Психол Мед . 2003; 33 (1): 33-40. PubMedGoogle ScholarCrossref 84.Loo СК, Митчелл ПБ, Макфаркуар TF, Малхи Г.С., Сачдев PS. Поддельное контролируемое испытание эффективности и безопасности rTMS два раза в день при большой депрессии. Психол Мед . 2007; 37 (3): 341-349.PubMedGoogle ScholarCrossref 85. Пайер Мартино М.Л., Галиновский A, Ringuenet D, и другие. Влияние префронтальной целевой области на эффективность повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с лекарственно-устойчивой депрессией: исследование ПЭТ и МРТ [(18) F] -фтордезоксиглюкозы. Инт Дж. Нейропсихофармакол . 2010; 13 (1): 45-59.PubMedGoogle ScholarCrossref 86. McDonald ВМ, Исли К., Берд EH, и другие. Сочетание быстрой транскраниальной магнитной стимуляции в лечении рефрактерной депрессии. Нейропсихиатр Dis Treat . 2006; 2 (1): 85-94.PubMedGoogle Scholar87.Mogg А, сорвать G, Эранти SV, и другие. Рандомизированное контролируемое исследование с 4-месячным периодом наблюдения дополнительной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции левой префронтальной коры при депрессии. Психол Мед . 2008; 38 (3): 323-333.PubMedGoogle ScholarCrossref 88.Mosimann UP, Шмитт W, Гринберг BD, и другие. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция: предполагаемое дополнительное лечение большой депрессии у пожилых пациентов. Psychiatry Res . 2004; 126 (2): 123-133.PubMedGoogle ScholarCrossref 89.Nahas Z, Козел FA, Ли X, Андерсон B, Джордж РС. Левая префронтальная транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) лечение депрессии при биполярном аффективном расстройстве: пилотное исследование острой безопасности и эффективности. Биполярное расстройство . 2003; 5 (1): 40-47.PubMedGoogle ScholarCrossref 90.O’Reardon JP, Кристанчо П, Пилания П, Бапатла КБ, Чуай С, Пешек ОБЪЯВЛЕНИЕ. Пациенты с большим депрессивным эпизодом, отвечающие на лечение повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляцией (рТМС), устойчивы к эффектам быстрого истощения триптофана. Подавить тревогу . 2007; 24 (8): 537-544.PubMedGoogle ScholarCrossref 91.Padberg Ф, Цванцгер П, Кек МНЕ, и другие.Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (пТМС) при большой депрессии: связь между эффективностью и интенсивностью стимуляции. Нейропсихофармакология . 2002; 27 (4): 638-645.PubMedGoogle Scholar92.Pallanti С, Бернарди С, Ди Ролло А, Антонини S, Quercioli L. Односторонняя низкочастотная стимуляция по сравнению с последовательной двусторонней повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляцией: что проще для лечения устойчивой депрессии? Неврология .2010; 167 (2): 323-328.PubMedGoogle ScholarCrossref 93.Plewnia C, Паскуалетти P, Große S, и другие. Лечение большой депрессии с помощью двусторонней стимуляции тета-всплеском: рандомизированное контролируемое пилотное исследование. J Влияет на Disord . 2014; 156: 219-223.PubMedGoogle ScholarCrossref 94.Prasser J, Шекльманн M, Poeppl Туберкулез, и другие. Двусторонняя префронтальная rTMS и TMS с тета-взрывом в качестве дополнительного лечения депрессии: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Мировая биология психиатрии . 2015; 16 (1): 57-65.PubMedGoogle ScholarCrossref 95.Rossini Д, Лукка А, Занарди Р, Магри L, Смеральди E. Транскраниальная магнитная стимуляция у устойчивых к лечению пациентов с депрессией: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Psychiatry Res . 2005; 137 (1-2): 1-10.PubMedGoogle ScholarCrossref 96.Rossini Д, Магри L, Лукка А, Джордани S, Смеральди Э, Занарди Р.Ускоряет ли пТМС ответ на эсциталопрам, сертралин или венлафаксин у пациентов с большим депрессивным расстройством? Двойное слепое рандомизированное испытание с фиктивным контролем. Дж. Клиническая психиатрия . 2005; 66 (12): 1569-1575.PubMedGoogle ScholarCrossref 97.Rossini Д, Лукка А, Магри L, и другие. Симптомно-специфический анализ воздействия высокочастотной левой или низкочастотной правой транскраниальной магнитной стимуляции на дорсолатеральную префронтальную кору при большой депрессии. Нейропсихобиология . 2010; 62 (2): 91-97.PubMedGoogle ScholarCrossref 98.Rumi ДО, Гаттаз WF, Ригонатти SP, и другие. Транскраниальная магнитная стимуляция усиливает антидепрессивный эффект амитриптилина при тяжелой депрессии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Биологическая психиатрия . 2005; 57 (2): 162-166.PubMedGoogle ScholarCrossref 99.Speer AM, Вассерманн EM, Бенсон БЭ, Гершович P, сообщение RM. Антидепрессивная эффективность высокочастотной и низкочастотной rTMS при 110% моторного порога по сравнению с фиктивной стимуляцией над левой префронтальной корой. Стимул мозга . 2014; 7 (1): 36-41.PubMedGoogle ScholarCrossref 100.Stern WM, Тормос JM, Пресса Д.З., Перлман C, Паскуаль-Леоне A. Антидепрессивный эффект повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции с высокой и низкой частотой на дорсолатеральную префронтальную кору: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Neuropsychiatry Clin Neurosci . 2007; 19 (2): 179-186.PubMedGoogle ScholarCrossref 101.Su TP, Хуанг CC, Wei IH.Дополнительная rTMS для лечения лекарственно-устойчивой депрессии: рандомизированное, двойное слепое, фиктивно-контролируемое испытание на китайских пациентах. Дж. Клиническая психиатрия . 2005; 66 (7): 930-937.PubMedGoogle ScholarCrossref 102.Szuba Депутат, О’Рирдон JP, Рай В ВИДЕ, и другие. Острое настроение и эффекты тиреотропного гормона транскраниальной магнитной стимуляции при большой депрессии. Биологическая психиатрия . 2001; 50 (1): 22-27.PubMedGoogle ScholarCrossref 103.Triggs WJ, Риччиути N, палата ОН, и другие.Правая и левая дорсолатеральная префронтальная rTMS-терапия рефрактерной депрессии: рандомизированное, фиктивно-контролируемое исследование. Psychiatry Res . 2010; 178 (3): 467-474.PubMedGoogle ScholarCrossref 104.Zhang XH, Ван LW, Ван JJ, Лю Q, вентилятор Y. Дополнительное лечение транскраниальной магнитной стимуляцией при устойчивой к лечению депрессии: рандомизированное, двойное слепое, фиктивно-контролируемое исследование. Shanghai Arch Psychiatry .2011; 23 (1) .Google Scholar105.Чжэн Х, Чжан L, Li L, и другие. Высокочастотная терапия rTMS увеличивает левый префронтальный мио-инозитол у молодых пациентов с устойчивой к лечению депрессией. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 2010; 34 (7): 1189-1195.PubMedGoogle ScholarCrossref 106.Zheng H, Цзя F, Guo Г, и другие. Аномальный N-ацетиласпартат передней поясной извилины и исполнительное функционирование при терапевтически резистентной депрессии после терапии rTMS. Инт Дж. Нейропсихофармакол .2015; 18 (11): pyv059.PubMedGoogle ScholarCrossref 107.García-Toro M, Паскуаль-Леоне А, Ромера М, и другие. Префронтальная повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция как дополнение к лечению депрессии. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2001; 71 (4): 546-548.PubMedGoogle ScholarCrossref 108.Turner RM, Дэйви Джей, Кларк MJ, Томпсон SG, Хиггинс JP. Прогнозирование степени неоднородности в метаанализе с использованием эмпирических данных из Кокрановской базы данных систематических обзоров. Int J Epidemiol . 2012; 41 (3): 818-827.PubMedGoogle ScholarCrossref 109. Карабанов A, Ziemann U, Хамада М, и другие. Консенсусный документ: Исследование гомеостатической пластичности коры головного мозга человека с помощью неинвазивной транскраниальной стимуляции мозга. Стимул мозга . 2015; 8 (3): 442-454.PubMedGoogle ScholarCrossref 110.Berlim MT, Ван ден Эйнде F, Даскалакис ZJ. Систематический обзор и метаанализ эффективности и приемлемости двусторонней повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS) для лечения большой депрессии. Психол Мед . 2013; 43 (11): 2245-2254.PubMedGoogle ScholarCrossref 111.Rotenberg ПРОТИВ. Функциональная асимметрия мозга как определяющий фактор в лечении депрессии: теоретические последствия. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 2008; 32 (8): 1772-1777.PubMedGoogle ScholarCrossref 112.Salanti G, Del Giovane C, Чаймани А, Колдуэлл DM, Хиггинс JP. Оценка качества доказательств с помощью сетевого метаанализа. PLoS One . 2014; 9 (7): e99682.PubMedGoogle ScholarCrossref 113.Brunoni AR, Fregni F. Дизайн клинических испытаний в психиатрических исследованиях неинвазивной стимуляции мозга. Int J Methods Psychiatr Res . 2011; 20 (2): e19-e30.PubMedGoogle ScholarCrossref 114.Wood AM, белый ИК, Томпсон SG. Адекватно ли обрабатываются недостающие данные о результатах? Обзор опубликованных рандомизированных контролируемых исследований в крупных медицинских журналах. Клинические испытания .2004; 1 (4): 368-376.PubMedGoogle ScholarCrossref

% PDF-1.3 % 4 0 obj> поток конечный поток эндобдж 19 0 obj> / ProcSet 18 0 R >> endobj 3 0 obj> endobj 21 0 obj> / ProcSet 35 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 36 0 руб. >> endobj 37 0 obj> / ProcSet 51 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 52 0 руб. >> endobj 53 0 obj> / ProcSet 67 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 68 0 руб. >> endobj 69 0 obj> / ProcSet 83 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 84 0 руб. >> endobj 85 0 obj> / ProcSet 99 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 100 0 руб. >> endobj 101 0 obj> / ProcSet 115 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 116 0 руб. >> endobj 117 0 obj> / ProcSet 131 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 132 0 руб. >> endobj 133 0 объект> / ProcSet 147 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 148 0 руб. >> endobj 149 0 объектов> / ProcSet 163 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 164 0 руб. >> endobj 2 0 obj> endobj 167 0 объект> / ProcSet 181 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 182 0 руб. >> endobj 183 0 объект> / ProcSet 197 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 198 0 руб. >> endobj 199 0 obj> / ProcSet 213 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 214 0 руб. >> endobj 215 0 объект> / ProcSet 229 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 230 0 руб. >> endobj 231 0 объект> / ProcSet 245 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 246 0 руб. >> endobj 247 0 объект> / ProcSet 261 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 262 0 руб. >> endobj 263 0 объект> / ProcSet 277 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 278 0 руб. >> endobj 279 0 объект> / ProcSet 293 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 294 0 руб. >> endobj 295 0 объект> / ProcSet 309 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 310 0 руб. >> endobj 311 0 объект> / ProcSet 325 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 326 0 руб. >> endobj 166 0 объект> endobj 328 0 объект> / ProcSet 342 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 343 0 руб. >> endobj 344 0 объект> / ProcSet 358 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 359 0 руб. >> endobj 360 0 obj> / ProcSet 374 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 375 0 руб. >> endobj 376 0 obj> / ProcSet 390 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652.8] / Тип / Страница / Содержание 391 0 руб. >> endobj 392 0 объект> / ProcSet 406 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 407 0 руб. >> endobj 408 0 obj> / ProcSet 422 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 423 0 руб. >> endobj 424 0 obj> / ProcSet 438 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 439 0 руб. >> endobj 440 0 объект> / ProcSet 454 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 455 0 руб. >> endobj 456 0 obj> / ProcSet 470 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 471 0 руб. >> endobj 472 0 объект> / ProcSet 486 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 487 0 руб. >> endobj 327 0 объект> endobj 489 0 obj> / ProcSet 503 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 504 0 руб. >> endobj 505 0 obj> / ProcSet 519 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 520 0 руб. >> endobj 521 0 объект> / ProcSet 535 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652.8] / Тип / Страница / Содержание 536 0 руб. >> endobj 537 0 obj> / ProcSet 551 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 552 0 руб. >> endobj 553 0 obj> / ProcSet 567 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 568 0 руб. >> endobj 569 0 obj> / ProcSet 583 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 584 0 руб. >> endobj 585 0 obj> / ProcSet 599 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 600 0 руб. >> endobj 601 0 объект> / ProcSet 615 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 616 0 руб. >> endobj 617 0 объект> / ProcSet 631 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 632 0 руб. >> endobj 633 0 объект> / ProcSet 647 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 648 0 руб. >> endobj 488 0 объект> endobj 650 0 obj> / ProcSet 664 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 665 0 руб. Ao [U \.»K3F ~} Яну, ۦ D $ 8UiH {= MP \ ߫ odDMwY;: 5O + 4 KN50 “ۈ K @ dgLRcnvs @ OyVQ # gL \ e ߬ # J5; 58۶5PP7 + j ~ Xȕj} x% ?. W? YTulW2

M% @ C pl» _ ‘KYb ~ bAM =%, w, gM.ȵrIuq6WiDBn w% RdB #? 6% U W |> TV) 4Ld = «

Оптимизация лапласовской сетки | Запрос PDF

… [1], [3], [5], [11], [12], [30], [32], [33], [44], [60], [65] , [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75] , [76], [77] , [78], [79], [80], [81], [82], [83] θmin 45 [3], [5], [11], [12], [30], [33], [36], [54], [56], [59], [60], [65], [66], [67], [68], [70], [71], [72], [80] ], [84], [85], [86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93] [1], [10], [ 32], [43], [63], [74], [76], [77], [78], [81], [82], [83], [94], [95], [96] , [97] θmax 28 [1], [3], [5], [11], [12], [30], [33], [36], [43], [44], [54], [56], [60], [63], [65], [70], [71], [72], [74], [77], [78], [82], [84], [85] ], [87], [92], [96], [97] θ min 21 [1], [3], [5], [12], [30], [33], [43], [59] ], [66], [67], [70], [76], [77], [78], [80], [81], [82], [86], [88], [89], [94] Соотношение сторон (AR) 15 [1], [3], [12], [30], [36], [45], [74], [88], [95], [98], [ 99], [100], [101], [102], [103] dH (расстояние Хаусдорфа) 37 [5], [6], [9], [11], [30], [33], [36] ], [53], [56], [58], [59], [65], [70] ], [71], [72], [74], [75], [77], [78], [84], [87], [88], [89], [94], [95], [100], [104], [105] [32], [38], [48], [82], [83], [99], [106], [107], [108] V 567% 9 [5], [6], [11], [30], [70], [71], [72], [77], [78] Регулярность вершин 9 [1], [5], [6], [11], [12], [74], [84], [86], [89] dRMS 19 [5], [11], [30], [33], [45], [48], [ 53], [56], [58], [59], [60], [67], [70], [72], [74], [78], [80], [106], [109] отношение радиусов 4 [38], [101], [102], [103] Время выполнения 73 [3], [5], [11], [31], [39], [45], [59], [ 60], [61], [65], [71], [72], [77], [79], [80], [84], [88], [90], [91], [92] , [93], [101], [107], [110], [111], [112], [113], [114] [9], [10], [32], [33], [36] ], [44], [56], [70], [74], [75], [76], [78], [86], [89], [99], [100], [103], [105], [106], [109], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121] [43], [48], [63] , [81], [82], [83], [94], [97], [104], [108], [122], [123], [124], [125], [126], [ 127], [128], [129] Коэффициент радиуса кромки = R e 8 [9], [40], [74], [85], [115], [122], [123], [128] Особенности Sharp 16 [11], [33], [45], [52], [74], [75], [92], [96], [100], [102], [106], [107] , [112], [116], [119], [125] Род 7 [1], [39], [61], [63], [66], [99], [Рис.

No related posts.