Введение

Дефицит адгезии лейкоцитов (LAD) представляет собой дефект молекул клеточной адгезии, приводящий к клиническим синдромам. Это комбинированный (В-клеточный) и клеточный (Т-клеточный) иммунодефицит.

Основные иммунологические признаки[1][2]:

• Неспособность образовывать гной.

• Дефицит различных гликопротеинов, включая LFA-1/Mac-1, гликопротеин 150/95.

• Лейкоциты не могут мигрировать в очаги инфекции для уничтожения вторгшихся микроорганизмов из-за мутаций в гликопротеине CD18.

• Дефицит молекул адгезии приводит к аномальной воспалительной реакции и, в конечном итоге, к рецидивирующим бактериальным инфекциям.

Этиология

Прежде всего, лейкоциты не могут попасть из крови в ткани, подвергшиеся атаке микробов. Непрерывный надзор за чужеродными антигенами путем переноса лейкоцитов также нарушается. Существует три разных типа LAD[1][3]:

• Тип I — при котором устойчивая адгезия лейкоцитов к эндотелиальным поверхностям нарушена мутациями в гене CD18, приводящими к дефектному или недостаточному интегрину бета-2

• Тип II — при котором отсутствует сиалил-Льюис X Е-селектин

• Тип III – при котором имеется дефект бета-интегринов 1, 2 и 3; это нарушает каскад активации интегрина — в частности, мутация в гене киндлина-3 вызывает этот тип LAD

LAD имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

• Сообщено о семи новых мутациях в гене ITGB2, которые кодируют семейство интегринов бета2, включая три делеции сдвига рамки считывания (Tyr382fsX9, Asn282fsX41 и Lys636fsX22), два сплайсинга (IVS4-6C>A, IVS7+1G>A) и три миссенс (Asp128Tyr, Gly716Ala и Ala239Thr) [4].

Эпидемиология

Дефицит адгезии лейкоцитов 1-го типа (LAD-I) — редкое наследственное комбинированное дефицитарное заболевание иммунной системы; он поражает 1 из 1 миллиона человек ежегодно и часто проявляется рецидивирующими вялотекущими бактериальными инфекциями.

Литературный обзор клинических данных пациентов с ПМЖВ-I показывает, что рецидивирующие инфекции (93,3%) и плохое заживление ран (86%) являются наиболее распространенными клиническими данными. Дефект CD18 (бета-субъединица интегринов) присутствовал у всех пациентов.[6]

Смертность от тяжелого дефицита адгезии лейкоцитов-I составила 75% в возрасте 2 лет (в первоначальной многоцентровой ретроспективной оценке 1988 г. ). Пациенты с заболеванием средней степени тяжести (от 2% до 30% экспрессирующих CD18 нейтрофилов) выживают в детстве с множественными инфекциями, поражающими кожу и слизистые оболочки; задокументированная смертность превышает 50% к возрасту 40 лет.[7]

Патофизиология

Дефицит следующих интегринов: LFA-1/Mac-1, p150 и p95 вызывает иммунологические и клинические отклонения, наблюдаемые при дефиците адгезии лейкоцитов. Эти белки функционируют как молекулы адгезии. Они присутствуют на лимфоцитах, гранулоцитах, моноцитах и ​​крупных гранулярных лимфоцитах. LFA-1, Mac-1 и гликопротеин 150/95 имеют общую бета-цепь, но имеют разные альфа-цепи, обозначаемые M1 (молекула Mac-1), L1 (молекула LFA-1) и X1 (молекулы p150,95). Дефект в бета-субъединице отвечает за снижение экспрессии полипептида LFA-1/Mac-1. Активность естественных клеток-киллеров не изменяется. Поражение находится на хромосоме 21, отмеченное у некоторых пациентов, исследованных методами молекулярной биологии.[8]

Гистопатология

Характерно, что биопсия инфицированной ткани демонстрирует воспалительные инфильтраты, полностью лишенные нейтрофилов. В остатках пуповины может быть видна рыхлая отечная ткань с очень небольшим количеством воспалительных клеток. Напротив, наблюдается повышенный уровень лейкоцитов периферической крови (свыше 29000/мкл) из-за нарушения мобилизации лейкоцитов к экстраваскулярным очагам воспаления.[9]

Анамнез и физикальное исследование

Классическим проявлением дефицита адгезии лейкоцитов являются рецидивирующие бактериальные инфекции, дефекты адгезии нейтрофилов и задержки отторжения пуповины. Дефекты адгезии приводят к плохому хемотаксису лейкоцитов, особенно нейтрофилов, с неспособностью образовывать гной и нейтрофилию.

Лица с дефицитом адгезии лейкоцитов обычно страдают от бактериальных инфекций, начинающихся в неонатальном периоде. Инфекции, такие как омфалит, пневмония, гингивит и перитонит, распространены и обычно опасны для жизни из-за неспособности уничтожить вторгшиеся патогены. У лиц с ЛНА не образуются абсцессы, потому что гранулоциты не могут мигрировать в места инфекции.

Характеристики пациентов с ПМЖВ включают следующее[6][10][11]:

ПМЖВ I:

• Задержка отделения пуповины

• Рецидивирующие гнойные инфекции, с началом в первые недели жизни

• Инфекции, вызванные в основном Staphylococcus aureus 90 402  и Pseudomonas aeruginosa

• Отсутствие образования гноя

• Пародонтит

LAD II:

• Рецидивирующие инфекции кожи

• Пневмония

• Бронхоэктазы

• Туберкулез

• Аномалии зубных протезов

• Инфекции менее тяжелые и реже по сравнению с LAD I

LAD III:

• Омфалит

• Остеопороз, подобный костному особенности

• Кровотечения

• Гематологические нарушения, например недостаточность костного мозга

Другие разные проявления могут включать:

• Вагинит

• Перитонит

• Остеомиелит

• Перианальные абсцессы

• Синусит

• Трахеобронхит

• Некротические инфекции мягких тканей

• Средний отит

• Менингит

• Реакция «трансплантат против хозяина»

• Рецидивирующий тонзиллит

• Конъюнктивит

• Гранулема

• Кандидоз полости рта

• 9 0005 Афтозный стоматит

• Инфекции мочевыводящих путей

• Лимфоцитарный интерстициальный пневмонит

• Гломерулонефрит

• Гемолитический -уремический синдром

• Дистрофия ногтей

• Персистирующая гиперинсулинемическая гипогликемия в младенчестве

• Гангренозная пиодермия

• Мегакариоцитарный острый миелолейкоз

Обследование

дефицит адгезии включает[12][13][7]:

Анализ проточной цитометрии (окончательный тест):

• Демонстрирует отсутствие функционального CD18 и связанных с ним молекул альфа-субъединицы на поверхности лейкоцитов с использованием моноклональных антител к CD11 и CD18 (LAD I)

• Демонстрирует отсутствие экспрессии сиалил-Льюиса X (CD15a) с использованием моноклонального антитела, направленного против сиалил-Льюиса X (LAD-II)

Анализ последовательности с использованием генетического тестирования.

Количественный анализ сывороточных иммуноглобулинов.

• IgG

• IgM

• IgA

• IgE

9 0102

Активность антител.

Антитела IgG (после иммунизации)

Антитела IgG (после контакта)

• Краснуха

• Корь

• Ветряная оспа

Определение изогемагглютининов (IgM)

• Кровь против группы А

• Кровь против группы В

Другие анализы

• Тест на гетерофильное антитело

• Титр антистрептолизина О

• Иммунодиагностика инфекционных заболеваний (ВИЧ, гепатиты В и С, HTLV и лихорадка денге)

• Электрофорез белков сыворотки 9001 1

Субпопуляции лимфоцитов крови

• Общее количество лимфоцитов

• Т-лимфоциты (CD3, CD4 и CD8)

• В-лимфоциты (CD19 и CD20)

9 0100

Соотношение CD4/CD8

Анализы стимуляции лимфоцитов

• Форболовый эфир и ионофор

• Фитогемагглютинин

• Антисыворотка к CD3

• Che мотаксис лимфоцитов человека

Фагоцитарная функция   

Тест нитросинего тетразолия (NBT) (до и после стимуляции эндотоксином)

• Нестимулированный

• Стимулированный

Подвижность нейтрофилов

• Только в среде

• В присутствии хемоаттрактанта

• Хемотаксис гранулоцитов in vivo и in vitro

Оценка системы комплемента

Измерение индивидуальных компонентов с помощью тестов иммунопреципитации, ИФА или вестерн-блоттинга

• Уровни C3 в сыворотке

• Уровни C4 в сыворотке

• Уровни фактора B в сыворотке

• Уровни ингибитора C1 в сыворотке

Гемолитические анализы

• Ч50

• Ч200

Функциональные исследования системы дополнений

• Анализ классическим путем (с использованием IgM на микротитровальном планшете)

• Анализ альтернативным путем (с использованием ЛПС на микротитрационном планшете)

• Анализ маннозного пути (с использованием маннозы на микротитрационном планшете)

Микробиологические исследования

• Мазок из носоглотки (тест на риновирус)

• Кал (тест на вирусную, бактериальную или паразитарную инфекцию)

• Мокрота (бактериальный посев и ПЦР пневмоцист )

• Кровь (посев на ВИЧ, ПЦР, тестирование на HTLV)

• Моча (тест на цитомегаловирус и протеинурию)

• Спинномозговая жидкость (культура, биохимия и гистопатология)

Другие исследования иммунодефицитных состояний  

• Биопсия костного мозга 9 0011

• Общий анализ крови    

• Биохимический анализ крови

• Гистопатологические исследования

• Опухолевые маркеры

• Уровни цитокинов

• Рентгенография органов грудной клетки

• Диагностическое ультразвуковое исследование

• Функциональный тест печени

Лечение/управление

• трансплантация поэтических стволовых клеток (ТГСК). К 2 годам заболевание приводит к летальному исходу в тяжелых случаях без ТГСК.[7][14][7]

• Устекинумаб, моноклональное антитело к субъединице р40, общей для ИЛ-12 и ИЛ-23, успешно применялось для лечения рефрактерного периодонтита и язвы крестца в отчете о случае легкой ПНА I [15]. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности, особенно у пациентов с более тяжелым заболеванием.

• Лечение рекомбинантным человеческим гамма-интерфероном использовалось при LAD-I. [16]

• Пробный прием фукозы рекомендован всем пациентам с диагнозом ПМЖВ II типа[17]

• Рекомбинантный фактор VIIa считается эффективным в лечении и профилактике сильного кровотечения у ребенка с ПНА III [18]

• Использование профилактической иммуноглобулиновой терапии было успешным у двух пациентов с тяжелой формой ЛНА [19].]  

• Более консервативное лечение направлено против конкретных инфекционных агентов. Пациенты инфицированы обычными патогенными агентами, но не условно-патогенными, и должны хорошо реагировать на антимикробную терапию. Наиболее распространенные патогены, поражающие пациентов с ЛАД, включают Proteus , Klebsiella , Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и энтерококки. Раннее агрессивное лечение следует использовать или назначать в качестве профилактической терапии (например, стоматологические процедуры).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз дефицита адгезии лейкоцитов включает следующий список заболеваний[20]:

Хроническая гранулематозная болезнь

• Синдром Чедиака-Хигаси    

• Гипер IgE-синдром

• Все эти иммунологические расстройства имеют аномальный хемотаксис и/или аномальную активность респираторного взрыва, но могут быть дифференцированы клинически с помощью методов иммуногистохимии и молекулярной биологии

Прогноз

Прогноз дефицита адгезии лейкоцитов зависит от тяжести заболевания; это обычно фатально в возрасте до одного года. Умеренные случаи LAD могут жить дольше, чем третье десятилетие жизни при соответствующей антимикробной терапии. Пациенты с успешной аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток могут иметь лучшее качество жизни.

Осложнения

Наиболее частыми осложнениями являются инфекционные заболевания, поражающие кожу, органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, полость рта и некоторые внутренние органы. Дефицит адгезии лейкоцитов имеет высокий уровень смертности.

Предупреждение и обучение пациентов

Близкородственные пары с больным ребенком должны быть предупреждены о вероятности рождения еще одного больного ребенка. Они должны консультировать пациентов по вопросам ухода за пациентами в здоровом и болезненном состоянии.

Улучшение результатов медицинской бригады

Пациента с дефицитом адгезии лейкоцитов должна лечить межпрофессиональная бригада, состоящая из специально обученной медсестры-генетика, педиатра, генетика, клинического иммунолога и специалиста по инфекционным заболеваниям. Эта проблема не поддается лечению в условиях первичного звена. Родители ребенка с дефицитом адгезии лейкоцитов должны получить консультацию о заболевании и комплексном ведении пациента. Родители также нуждаются в психологической поддержке.

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Hanna S, Etzioni A. Дефицит адгезии лейкоцитов. Энн Н.Ю. Академия наук. 2012 февраль; 12:50:50-5. [PubMed: 22276660]

2.

Ниетхаммер Д., Дитерле У., Кляйхауэр Э., Вильдфойер А., Хаферкамп О., Хитциг В.Х. Наследственный дефект функции гранулоцитов: нарушение хемотаксиса, фагоцитоза и внутриклеточного уничтожения микроорганизмов. Helv Paediatr Acta. 1976 апреля; 30(6):537-41. [PubMed: 1270326]

3.

Степенский П.Ю., Волах Б., Гавриэли Р., Руссо С., Бен Ами Т., Гольдман В. , Розовский К., Ханна С., Эциони А., Вайнтрауб М. Дефицит адгезии лейкоцитов типа III: клинические особенности и лечение трансплантацией стволовых клеток. J Pediatr Hematol Oncol. 2015 май; 37(4):264-8. [PubMed: 25072369]

4.

Парване Н., Мамиши С., Резаи А., Резаи Н., Тамизифар Б., Парване Л., Шеркат Р., Галехбаги Б., Кашеф С., Чавошзаде З., Исайан А., Ашрафи Ф., Аг Хамохаммади A. Характеристика 11 новых случаев дефицита адгезии лейкоцитов 1 типа с семью новыми мутациями в гене ITGB2. Дж. Клин Иммунол. 2010 сен; 30 (5): 756-60. [В паблике: 20549317]

5.

Cox DP, Weathers DR. Дефицит адгезии лейкоцитов 1-го типа: важное соображение в клинической дифференциальной диагностике препубертатного периодонтита. Описание случая и обзор литературы. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 Январь; 105 (1): 86-90. [PubMed: 17618138]

6.

Мовахеди М., Энтезари Н., Пурпак З., Мамиши С., Чавошзаде З., Гарагозлу М. , Мир-Саид-Гази Б., Фазлоллахи М.Р., Зандие Ф., Беманиан М. Х, Фархуди А, Агамохаммади А. Клинические и лабораторные данные у иранских пациентов с дефицитом адгезии лейкоцитов (исследование 15 случаев). Дж. Клин Иммунол. 2007 май; 27(3):302-7. [Пубмед: 17294145]. Дефицит адгезии лейкоцитов-I: всесторонний обзор всех опубликованных случаев. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 июль-август;6(4):1418-1420.e10. [PubMed: 29371071]

8.

Токунага М., Миямура К., Охаси Х., Ишивада Н., Теракура С., Икегути М., Кувацука Й., Инамото Й., Оба Т., Цучия С., Кодера Ю. Успешный немиелоабль активный костный мозг трансплантация по поводу дефицита адгезии лейкоцитов I типа от неродственного донора. Int J Гематол. 2007 июль; 86 (1): 91-5. [PubMed: 17675274]

9.

Nezelof C. Хронический омфалит у 4-месячной девочки. Патол Res Pract. 1991 март; 187 (2-3): 334-7; обсуждение 337-40. [PubMed: 2068017]

10.

Justiz Vaillant AA, Qurie A. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 8 июля 2022 г. Иммунодефицит. [PubMed: 29763203]

11.

Робертс М.В., Аткинсон Дж.К. Оральные проявления, связанные с дефицитом адгезии лейкоцитов: пятилетнее тематическое исследование. Педиатр Дент. 1990 апр-май; 12(2):107-11. [PubMed: 2133935]

12.

Симпсон А.М., Чен К., Бонсак Дж.Ф., Ламонт М.Н., Сиддики Ф.А., Гоциман Б. Гангренозно-подобные пиодермии раны при дефиците адгезии лейкоцитов: история болезни и обзор Литература. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2018 авг;6(8):e1886. [Бесплатная статья PMC: PMC6143322] [PubMed: 30254829]

13.

Нигяр С., Хан Э.А., Ахмад Т.А. Дефект адгезии лейкоцитов: редкий иммунодефицит. J Pak Med Assoc. 2018 янв;68(1):119-122. [PubMed: 29371732]

14.

Thomas C, Le Deist F, Cavazzana-Calvo M, Benkerrou M, Haddad E, Blanche S, Hartmann W, Friedrich W, Fischer A. Результаты аллогенной трансплантации костного мозга в больных с дефицитом адгезии лейкоцитов. Кровь. 1995 г., 15 августа; 86 (4): 1629-35. [PubMed: 7632973]

15.

Moutsopoulos NM, Zerbe CS, Wild T, Dutzan N, Brenchley L, DiPasquale G, Uzel G, Axelrod KC, Lisco A, Notarangelo LD, Hajishengallis G, Not Аранжело ЛД, Голландия СМ. Блокада интерлейкина-12 и интерлейкина-23 при дефиците адгезии лейкоцитов типа 1. N Engl J Med. 2017 23 марта; 376 (12): 1141-1146. [Бесплатная статья PMC: PMC5494261] [PubMed: 28328326]

16.

Weening RS, Bredius RG, Vomberg PP, Van der Schoot CE, Hoogerwerf M, Roos D. Рекомбинантная лечение интерферона-гамма-рекомбинанты человека при тяжелой лекосите. Eur J Педиатр. 1992 г., февраль; 151(2):103-7. [PubMed: 1537350]

17.

Marquardt T, Lühn K, Srikrishna G, Freeze HH, Harms E, Vestweber D. Коррекция дефицита адгезии лейкоцитов II типа с помощью пероральной фукозы. Кровь. 15 декабря 1999 г .; 94 (12): 3976-85. [В паблике: 105

]

18.

Солтье П.

No related posts.